1. Discuss the strengths and limitations of the two different approaches to drug
discovery. Give some examples – Bespreek de sterkten en zwakten van de twee
verschillende wijzen voor de ontdekking van geneesmiddelen. Geef ook enkele
voorbeelden.
phenotypic drug discovery: phenotyperende drug discovery is een emperische
methode gebaseerd op waarneembare kenmerken van een organisme
o Positieve eigenschappen
Target agnostic, target unbiased benadering: de kennis van patho-
mechanische details zijn overbodig
Er is een verhoogde kans op eersteklas medicatie
In vivo: indirect kan de ADME ( absorptie, distributie, metabolisme en
excretie ) getest worden
o Negatieve eigenschappen
Geen kennis van de target, moeilijk te optimaliseren
Vaak een lage throughput
- target based drug discovery: is gebaseerd op de kennis van het patho-
mechanisme.
o positieve eigenschappen
high trueput is mogelijk
moAbs (monoclonal antibody) – benadering is mogelijk
rationele methode: is hier mogelijk
o negatieve eigenschappen
geen validatie van de target.
, 2. Discuss the different types of validity in drug discovery – Bespreek de verschillende
typen van validiteit in de ontdekking van geneesmiddelen.
- construct validity: meet de test het concept dat het zou moeten meten?
- content validity: is de test volledig representatief voor wat hij beoogt te meten?
- face validity: is de inhoud van de test geschikt voor het doel?
- criterium validity: meten de resultaten nauwkeurig de concrete uitkomst waarvoor ze zijn
ontworpen
3. Discuss the way in which and the importance to validate a target in drug discovery –
Bespreek de manier waarop en het belang van het valideren van een target in de
ontdekking van geneesmiddelen.
Target validation ensures that engagement of the target has potential therapeutic benefit; like
target identification, this is a critical step in drug development. If a target cannot be validated,
then it will not proceed in the drug development process.
4. Discuss 2 target deconvolution strategies in drug discovery. – Bespreek 2 target
identificatie strategieën in de ontdekking van geneesmiddelen.
- Affiniteit chromatografie gebasseerde methodes
De affiniteit chromatografie gebasseerde methodes gebruikt de affiniteit (perfect is 10-7 tot
10-15 M) van een bepaalde molecule.
Hoe werkt het?
Eerst worden de target moleculen eruit gehaald door vaak te wassen en uiteindelijk te
elueren op een SDS-page gel. Nu heb je je target proteïne maar je moet nog weten welk
proteïne dit eigenlijk is. Dit kan je doen door het target bandje uit de gel te knippen,
proteases op dit bandje toe te passen, nu kan je de peptide identificeren door een LCMS toe
te passen
Verder zit je met het probleem dat er altijd meerdere proteïnes een affiniteit hebben voor de
small molecule (ligand). Dit kan op twee manieren
1. Via een inactieve ligand: een inactieve ligand lijkt qua structuur zeer sterk op de
ligand dat je gebruikt maar de inactieve ligand zal niet binden aan het target
molecule. Uiteindelijk heb je op de SDS-PAGE dus een missend bandje (je target
proteïne is er niet bij)
2. Via een overvloed van ligand toe te dienen: als je een overvloed aan ligand toevoegd
(dus ligand niet gebonden aan een bead) zal je het target proteïne ook niet kunnen
binden aan de immobilisatie fase (bead + ligand) op SDS-page zie je geen target
proteïne.
discovery. Give some examples – Bespreek de sterkten en zwakten van de twee
verschillende wijzen voor de ontdekking van geneesmiddelen. Geef ook enkele
voorbeelden.
phenotypic drug discovery: phenotyperende drug discovery is een emperische
methode gebaseerd op waarneembare kenmerken van een organisme
o Positieve eigenschappen
Target agnostic, target unbiased benadering: de kennis van patho-
mechanische details zijn overbodig
Er is een verhoogde kans op eersteklas medicatie
In vivo: indirect kan de ADME ( absorptie, distributie, metabolisme en
excretie ) getest worden
o Negatieve eigenschappen
Geen kennis van de target, moeilijk te optimaliseren
Vaak een lage throughput
- target based drug discovery: is gebaseerd op de kennis van het patho-
mechanisme.
o positieve eigenschappen
high trueput is mogelijk
moAbs (monoclonal antibody) – benadering is mogelijk
rationele methode: is hier mogelijk
o negatieve eigenschappen
geen validatie van de target.
, 2. Discuss the different types of validity in drug discovery – Bespreek de verschillende
typen van validiteit in de ontdekking van geneesmiddelen.
- construct validity: meet de test het concept dat het zou moeten meten?
- content validity: is de test volledig representatief voor wat hij beoogt te meten?
- face validity: is de inhoud van de test geschikt voor het doel?
- criterium validity: meten de resultaten nauwkeurig de concrete uitkomst waarvoor ze zijn
ontworpen
3. Discuss the way in which and the importance to validate a target in drug discovery –
Bespreek de manier waarop en het belang van het valideren van een target in de
ontdekking van geneesmiddelen.
Target validation ensures that engagement of the target has potential therapeutic benefit; like
target identification, this is a critical step in drug development. If a target cannot be validated,
then it will not proceed in the drug development process.
4. Discuss 2 target deconvolution strategies in drug discovery. – Bespreek 2 target
identificatie strategieën in de ontdekking van geneesmiddelen.
- Affiniteit chromatografie gebasseerde methodes
De affiniteit chromatografie gebasseerde methodes gebruikt de affiniteit (perfect is 10-7 tot
10-15 M) van een bepaalde molecule.
Hoe werkt het?
Eerst worden de target moleculen eruit gehaald door vaak te wassen en uiteindelijk te
elueren op een SDS-page gel. Nu heb je je target proteïne maar je moet nog weten welk
proteïne dit eigenlijk is. Dit kan je doen door het target bandje uit de gel te knippen,
proteases op dit bandje toe te passen, nu kan je de peptide identificeren door een LCMS toe
te passen
Verder zit je met het probleem dat er altijd meerdere proteïnes een affiniteit hebben voor de
small molecule (ligand). Dit kan op twee manieren
1. Via een inactieve ligand: een inactieve ligand lijkt qua structuur zeer sterk op de
ligand dat je gebruikt maar de inactieve ligand zal niet binden aan het target
molecule. Uiteindelijk heb je op de SDS-PAGE dus een missend bandje (je target
proteïne is er niet bij)
2. Via een overvloed van ligand toe te dienen: als je een overvloed aan ligand toevoegd
(dus ligand niet gebonden aan een bead) zal je het target proteïne ook niet kunnen
binden aan de immobilisatie fase (bead + ligand) op SDS-page zie je geen target
proteïne.
