Hoofdstuk 15 – DNA schade en herstel
1. Het belang van goed DNA-beheer
a. Genetische informatie is kostbaar
Evolutie is afh van spontane & willekeurige veranderingen in het genomisch materiaal
van een organisme
Mutaties = erfelijke veranderingen in de nucleotidesequentie van een chromosoom
Alle processen van informatieoverdracht: zeer nauwkeurig, langzame opbouw van
veranderingen is onvermijdelijk
Sommige veranderingen zijn zeer subtiel (in enkel basenpaar)
Andere zijn vrij substantieel (inversie, deletie of insertie van grote segmenten
genetisch materiaal)
DNA-nucleotiden gemakkelijk gewijzigd door verschillende mechanismen
Onherstelde DNA-schade = een laesie
Bepaalde soorten DNA-schade hersteld door DNA-herstelmechanismen
Mutaties kunnen leiden tot functieverlies of functiewinst
Functieverliesmutaties: recessief in diploïde organisme
Functiewinstmutaties: dominant tov het wildtype-allel
• Mutaties die volledige genen dupliceren volledig nieuwe eiwitten met verschillende
functies
• Een mutatie die een voordeel oplevert is zeldzaam
• Mutaties: cruciaal voor evolutie, ontstaan van nieuwe functies, aanpassing en
overleving van organismen
Vaak schadelijke effecten en in verband gebracht met het ontstaan van ziekten
1
, Centraal dogma vd moleculaire biologie
• DNA-replicatie = kopiëren van ouder-DNA om dochtermoleculen met identieke
nucleotidesequentie te vormen
• Transcriptie = delen vd genetische boodschap die in DNA is gecodeerd, worden
nauwkeurig gekopieerd naar RNA
• Translatie = de genetische boodschap die in boodschapper-RNA is gecodeerd, op de
ribosomen vertaald naar een eiwit met een bepaalde aminozuursequentie
Wat als een van deze componenten beschadigd raakt?
• Vertaalfouten of eiwitbeschadiging? Geen probleem, begin gewoon opnieuw...
• Transcriptiefouten of RNA-beschadiging? Geen probleem, begin gewoon opnieuw...
• Replicatiefouten of DNA-schade? Groot probleem!!
Mutaties in DNA mutaties in eiwitten verkeerde vouwing en ziekte
• Omdat eiwitten worden gesynthetiseerd op ribosomen, moeten ze zich
vouwen tot hun natuurlijke conformaties
• Kan spontaan gebeuren of met speciale enzymen zoals chaperones
• De kleine stabiliteit van eiwitten kan fragiel evw opleveren tussen
gevouwen en ongevouwen toestanden
• Eiwitten die niet goed vouwen hebben blootgestelde hydrofobe oppervlakken
"plakkerig" worden en inactieve aggregaten vormen
• Alle cellen hebben routes voor recyclen en/of afbreken van eiwitten die onomkeerbaar
verkeerd zijn gevouwen
• Verkeerd vouwen vorming van zeer stabiele
aggregaten ernstige ziekten: diabetes type 2,
Alzheimer, Parkinson, Huntington en Creutzfeldt-Jakob
Amyloïdose: vorming van amyloïde fibrillen ligt
aan de moleculaire basis
Beschadigde eiwitten & RNA-moleculen: vervangen
mbv informatie in het DNA
DNA-moleculen zelf: onvervangbaar
Enige macromolecuul met
herstelmechanismen
2
1. Het belang van goed DNA-beheer
a. Genetische informatie is kostbaar
Evolutie is afh van spontane & willekeurige veranderingen in het genomisch materiaal
van een organisme
Mutaties = erfelijke veranderingen in de nucleotidesequentie van een chromosoom
Alle processen van informatieoverdracht: zeer nauwkeurig, langzame opbouw van
veranderingen is onvermijdelijk
Sommige veranderingen zijn zeer subtiel (in enkel basenpaar)
Andere zijn vrij substantieel (inversie, deletie of insertie van grote segmenten
genetisch materiaal)
DNA-nucleotiden gemakkelijk gewijzigd door verschillende mechanismen
Onherstelde DNA-schade = een laesie
Bepaalde soorten DNA-schade hersteld door DNA-herstelmechanismen
Mutaties kunnen leiden tot functieverlies of functiewinst
Functieverliesmutaties: recessief in diploïde organisme
Functiewinstmutaties: dominant tov het wildtype-allel
• Mutaties die volledige genen dupliceren volledig nieuwe eiwitten met verschillende
functies
• Een mutatie die een voordeel oplevert is zeldzaam
• Mutaties: cruciaal voor evolutie, ontstaan van nieuwe functies, aanpassing en
overleving van organismen
Vaak schadelijke effecten en in verband gebracht met het ontstaan van ziekten
1
, Centraal dogma vd moleculaire biologie
• DNA-replicatie = kopiëren van ouder-DNA om dochtermoleculen met identieke
nucleotidesequentie te vormen
• Transcriptie = delen vd genetische boodschap die in DNA is gecodeerd, worden
nauwkeurig gekopieerd naar RNA
• Translatie = de genetische boodschap die in boodschapper-RNA is gecodeerd, op de
ribosomen vertaald naar een eiwit met een bepaalde aminozuursequentie
Wat als een van deze componenten beschadigd raakt?
• Vertaalfouten of eiwitbeschadiging? Geen probleem, begin gewoon opnieuw...
• Transcriptiefouten of RNA-beschadiging? Geen probleem, begin gewoon opnieuw...
• Replicatiefouten of DNA-schade? Groot probleem!!
Mutaties in DNA mutaties in eiwitten verkeerde vouwing en ziekte
• Omdat eiwitten worden gesynthetiseerd op ribosomen, moeten ze zich
vouwen tot hun natuurlijke conformaties
• Kan spontaan gebeuren of met speciale enzymen zoals chaperones
• De kleine stabiliteit van eiwitten kan fragiel evw opleveren tussen
gevouwen en ongevouwen toestanden
• Eiwitten die niet goed vouwen hebben blootgestelde hydrofobe oppervlakken
"plakkerig" worden en inactieve aggregaten vormen
• Alle cellen hebben routes voor recyclen en/of afbreken van eiwitten die onomkeerbaar
verkeerd zijn gevouwen
• Verkeerd vouwen vorming van zeer stabiele
aggregaten ernstige ziekten: diabetes type 2,
Alzheimer, Parkinson, Huntington en Creutzfeldt-Jakob
Amyloïdose: vorming van amyloïde fibrillen ligt
aan de moleculaire basis
Beschadigde eiwitten & RNA-moleculen: vervangen
mbv informatie in het DNA
DNA-moleculen zelf: onvervangbaar
Enige macromolecuul met
herstelmechanismen
2
