Samenvatting FA-BA302
Kernfunctie hallmarks
Hallmarks benodigd tumoren te laten groeien en voortbestaan:
1. Sustaining proliferative signaling
2. Evading growth suppressors
3. Resisting cell death
4. Enabling replicative immortality
5. Inducing/accessing vasculature
6. Activating invasion and metastasis
7. Deregulating cellular metabolism
8. Avoiding immune destruction
Additionele hallmarks
9. Genome instability and mutation
10. Tumor-promoting inflammation
,Opkomende hallmarks vanaf 2022
11. Unlocking phenotypic plasticity
12. Nonmutational epigenetic reprogramming
13. Polymorphic microbiomes
14. Senescent cells
1) Driver and passenger mutaties
a) passenger mutaties komen veel voor en zijn mutaties die geen invloed
hebben op de groeisnelheid of geen bijzonder effect uitvoeren op de cel.
driver mutaties zorgen wel voor andere effecten zoals een groeivoordeel op
andere stukken DNA. Driver mutaties zullen blijven voorkomen waardoor de
cel steeds meer en meer een groeivoordeel krijgt. Hierdoor zal de cel sneller
delen en uiteindelijk leiden tot een carcinoom.
Verdiepende vragen
1. DNA-methyltransferase, HDAC en telomerase zijn mogelijke aangrijpingspunten in de
ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen tegen kanker. Leg uit waarom.
DNA-methyltransferasen (DNMT's) zijn enzymen die een methylgroep aan DNA-moleculen
toevoegen, wat leidt tot genuitschakeling. Abnormale methyleringspatronen worden vaak
waargenomen in kankercellen, wat leidt tot afwijkende genexpressie die bijdraagt aan de
ontwikkeling en progressie van kanker. Daarom kunnen DNMT-remmers worden gebruikt als
potentiële therapeutische middelen om deze epigenetische veranderingen om te keren en
normale
genexpressiepatronen te herstellen.
Histondeacetylasen (HDAC's) zijn enzymen die acetylgroepen uit histonen verwijderen, wat
leidt tot een verstrakking van de chromatinestructuur en onderdrukking van genexpressie.
HDAC-remmers kunnen deze activiteit blokkeren en leiden tot de reactivering van tot
zwijgen gebrachte tumorsuppressorgenen, wat leidt tot de dood van kankercellen.
Telomerase is een enzym dat de lengte van telomeren handhaaft, dit zijn beschermende
structuren aan de uiteinden van chromosomen die DNA-schade voorkomen en genomische
stabiliteit
behouden. Kankercellen hebben vaak verhoogde niveaus van telomerase, waardoor ze zich
voor
onbepaalde tijd kunnen delen. Telomeraseremmers kunnen deze activiteit blokkeren, wat
leidt tot
telomeerverkorting en uiteindelijk celdood.
Daarom kan het richten op deze enzymen potentiële therapeutische voordelen bieden bij de
behandeling van kanker, hetzij als afzonderlijke middelen, hetzij in combinatie met andere
therapieën.
2. Hoe werken DNA methylerings-, HDAC- en telomerase inhibitors.
,DNA-methylatieremmers, ook wel DNMT-remmers genoemd, werken door de activiteit van
DNAmethyltransferasen
(DNMT's) te blokkeren. Hierdoor voorkomen ze de toevoeging van
methylgroepen aan DNA, wat leidt tot een afname van genuitschakeling en de reactivering
van
tumorsuppressorgenen. Voorbeelden van DNMT-remmers zijn 5-azacytidine en decitabine,
die door
de FDA zijn goedgekeurd voor de behandeling van myelodysplastisch syndroom en acute
myeloïde
leukemie.
HDAC-remmers daarentegen werken door de activiteit van histondeacetylasen (HDAC's) te
blokkeren. Hierdoor verhogen ze de acetylering van histonen, wat leidt tot een meer
ontspannen
chromatinestructuur en de activering van tot zwijgen gebrachte tumorsuppressorgenen.
Voorbeelden van HDAC-remmers zijn vorinostat en romidepsin, die zijn goedgekeurd door
de FDA
voor de behandeling van cutaan T-cellymfoom.
Telomeraseremmers werken door de activiteit van telomerase te blokkeren, een enzym dat
telomere herhalingen toevoegt aan de uiteinden van chromosomen. Door dit te doen,
voorkomen ze
het behoud van de telomeerlengte, wat leidt tot telomeerverkorting en uiteindelijk celdood.
Voorbeelden van telomeraseremmers zijn imetelstat en GRN163L, die momenteel worden
geëvalueerd in klinische onderzoeken voor de behandeling van verschillende vormen van
kanker.
Het is belangrijk op te merken dat hoewel deze remmers zich richten op specifieke enzymen
die betrokken zijn bij de ontwikkeling van kanker, ze ook andere cellulaire processen kunnen
aantasten en niet-doelgerichte effecten kunnen hebben.
Daarom moet het gebruik ervan zorgvuldig
worden gecontroleerd en moeten de potentiële voordelen worden afgewogen tegen de
mogelijke
risico's en bijwerkingen.
Week 2 OW1 Darmkanker
Opdracht 2 Zelfstudie ter voorbereiding van de casus
Geef een algemene beschrijving (niveau: patiëntinformatie) van dikke darmkanker
(risicofactoren, mogelijke oorzaken, stadia, symptomen, diagnose, preventie,
levensverwachting, incidentie).
Risicofactoren
, ● erfelijkheid
● roken
● drinken
● overgewicht
● rood vlees
Opdracht 3
Van dikke darmkanker kunnen vier verschillende moleculaire subtypes onderscheiden
worden. De subtypes verschillen onder andere in hun genomische en epigenomische
eigenschappen, waarbij wordt gekeken naar CIMP (CpG island methylator
phenotype), SCNA, (somatic copy number alterations), MSI (microsatellite instability)
en CIN (chromosomal instability). Zoek op wat deze begrippen betekenen.
De vier subtypes worden in de groepsbijeenkomst verder geanalyseerd
CIMP
● CpG island methylator phenotype
○ cytosine is een base, kan direct gemethyleerd worden.
○ CIMP is een hypermethylatie of cytosine
○ erpigenetische fenotype waarbij veel CpG eilanden in de
promotorregio’s hypergemethyleerd zijn → inactivatie van genen
● epigenetisch
SCNA
● somatic copy number alterations
○ z
● structureel in DNA segmenten
MSI
● microsattelite instability
○ onstabiele lengte van microsattelieten doro defect DNA mismatch repair
(MMR)
○ dit leidt tot accumulatie van kleine inserties/deleties
○ ook hoog mutatieniveau
○ korte repetitieve DNA sequenties als -AAAA, CACACAC… etc
● sequentielevel
CIN
● chromasomal instability
○ voortdurend fouten in de structuuur of het aantal chromosomen
■ aneuploidie
■ grote genomische herstructurering
● chromosoom niveai
CIMP (CpG island methylator phenotype)
Dit verwijst naar een patroon waarbij veel CpG eilanden in het DNA gemethyleerd worden.
CpG eilanden zijn stukjes DNA rijk aan cytosine en guanine die vaak in promoterregio’s
liggen. Methylatie van deze eilanden zorgt voor inactivatie. Bij een CIMP tumor in
darmkanker worden veel genen uitgeschakeld door methylatie. Dit subtype wordt vaak
geassocieerd met BRAF-muaties en somt met MSI
Kernfunctie hallmarks
Hallmarks benodigd tumoren te laten groeien en voortbestaan:
1. Sustaining proliferative signaling
2. Evading growth suppressors
3. Resisting cell death
4. Enabling replicative immortality
5. Inducing/accessing vasculature
6. Activating invasion and metastasis
7. Deregulating cellular metabolism
8. Avoiding immune destruction
Additionele hallmarks
9. Genome instability and mutation
10. Tumor-promoting inflammation
,Opkomende hallmarks vanaf 2022
11. Unlocking phenotypic plasticity
12. Nonmutational epigenetic reprogramming
13. Polymorphic microbiomes
14. Senescent cells
1) Driver and passenger mutaties
a) passenger mutaties komen veel voor en zijn mutaties die geen invloed
hebben op de groeisnelheid of geen bijzonder effect uitvoeren op de cel.
driver mutaties zorgen wel voor andere effecten zoals een groeivoordeel op
andere stukken DNA. Driver mutaties zullen blijven voorkomen waardoor de
cel steeds meer en meer een groeivoordeel krijgt. Hierdoor zal de cel sneller
delen en uiteindelijk leiden tot een carcinoom.
Verdiepende vragen
1. DNA-methyltransferase, HDAC en telomerase zijn mogelijke aangrijpingspunten in de
ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen tegen kanker. Leg uit waarom.
DNA-methyltransferasen (DNMT's) zijn enzymen die een methylgroep aan DNA-moleculen
toevoegen, wat leidt tot genuitschakeling. Abnormale methyleringspatronen worden vaak
waargenomen in kankercellen, wat leidt tot afwijkende genexpressie die bijdraagt aan de
ontwikkeling en progressie van kanker. Daarom kunnen DNMT-remmers worden gebruikt als
potentiële therapeutische middelen om deze epigenetische veranderingen om te keren en
normale
genexpressiepatronen te herstellen.
Histondeacetylasen (HDAC's) zijn enzymen die acetylgroepen uit histonen verwijderen, wat
leidt tot een verstrakking van de chromatinestructuur en onderdrukking van genexpressie.
HDAC-remmers kunnen deze activiteit blokkeren en leiden tot de reactivering van tot
zwijgen gebrachte tumorsuppressorgenen, wat leidt tot de dood van kankercellen.
Telomerase is een enzym dat de lengte van telomeren handhaaft, dit zijn beschermende
structuren aan de uiteinden van chromosomen die DNA-schade voorkomen en genomische
stabiliteit
behouden. Kankercellen hebben vaak verhoogde niveaus van telomerase, waardoor ze zich
voor
onbepaalde tijd kunnen delen. Telomeraseremmers kunnen deze activiteit blokkeren, wat
leidt tot
telomeerverkorting en uiteindelijk celdood.
Daarom kan het richten op deze enzymen potentiële therapeutische voordelen bieden bij de
behandeling van kanker, hetzij als afzonderlijke middelen, hetzij in combinatie met andere
therapieën.
2. Hoe werken DNA methylerings-, HDAC- en telomerase inhibitors.
,DNA-methylatieremmers, ook wel DNMT-remmers genoemd, werken door de activiteit van
DNAmethyltransferasen
(DNMT's) te blokkeren. Hierdoor voorkomen ze de toevoeging van
methylgroepen aan DNA, wat leidt tot een afname van genuitschakeling en de reactivering
van
tumorsuppressorgenen. Voorbeelden van DNMT-remmers zijn 5-azacytidine en decitabine,
die door
de FDA zijn goedgekeurd voor de behandeling van myelodysplastisch syndroom en acute
myeloïde
leukemie.
HDAC-remmers daarentegen werken door de activiteit van histondeacetylasen (HDAC's) te
blokkeren. Hierdoor verhogen ze de acetylering van histonen, wat leidt tot een meer
ontspannen
chromatinestructuur en de activering van tot zwijgen gebrachte tumorsuppressorgenen.
Voorbeelden van HDAC-remmers zijn vorinostat en romidepsin, die zijn goedgekeurd door
de FDA
voor de behandeling van cutaan T-cellymfoom.
Telomeraseremmers werken door de activiteit van telomerase te blokkeren, een enzym dat
telomere herhalingen toevoegt aan de uiteinden van chromosomen. Door dit te doen,
voorkomen ze
het behoud van de telomeerlengte, wat leidt tot telomeerverkorting en uiteindelijk celdood.
Voorbeelden van telomeraseremmers zijn imetelstat en GRN163L, die momenteel worden
geëvalueerd in klinische onderzoeken voor de behandeling van verschillende vormen van
kanker.
Het is belangrijk op te merken dat hoewel deze remmers zich richten op specifieke enzymen
die betrokken zijn bij de ontwikkeling van kanker, ze ook andere cellulaire processen kunnen
aantasten en niet-doelgerichte effecten kunnen hebben.
Daarom moet het gebruik ervan zorgvuldig
worden gecontroleerd en moeten de potentiële voordelen worden afgewogen tegen de
mogelijke
risico's en bijwerkingen.
Week 2 OW1 Darmkanker
Opdracht 2 Zelfstudie ter voorbereiding van de casus
Geef een algemene beschrijving (niveau: patiëntinformatie) van dikke darmkanker
(risicofactoren, mogelijke oorzaken, stadia, symptomen, diagnose, preventie,
levensverwachting, incidentie).
Risicofactoren
, ● erfelijkheid
● roken
● drinken
● overgewicht
● rood vlees
Opdracht 3
Van dikke darmkanker kunnen vier verschillende moleculaire subtypes onderscheiden
worden. De subtypes verschillen onder andere in hun genomische en epigenomische
eigenschappen, waarbij wordt gekeken naar CIMP (CpG island methylator
phenotype), SCNA, (somatic copy number alterations), MSI (microsatellite instability)
en CIN (chromosomal instability). Zoek op wat deze begrippen betekenen.
De vier subtypes worden in de groepsbijeenkomst verder geanalyseerd
CIMP
● CpG island methylator phenotype
○ cytosine is een base, kan direct gemethyleerd worden.
○ CIMP is een hypermethylatie of cytosine
○ erpigenetische fenotype waarbij veel CpG eilanden in de
promotorregio’s hypergemethyleerd zijn → inactivatie van genen
● epigenetisch
SCNA
● somatic copy number alterations
○ z
● structureel in DNA segmenten
MSI
● microsattelite instability
○ onstabiele lengte van microsattelieten doro defect DNA mismatch repair
(MMR)
○ dit leidt tot accumulatie van kleine inserties/deleties
○ ook hoog mutatieniveau
○ korte repetitieve DNA sequenties als -AAAA, CACACAC… etc
● sequentielevel
CIN
● chromasomal instability
○ voortdurend fouten in de structuuur of het aantal chromosomen
■ aneuploidie
■ grote genomische herstructurering
● chromosoom niveai
CIMP (CpG island methylator phenotype)
Dit verwijst naar een patroon waarbij veel CpG eilanden in het DNA gemethyleerd worden.
CpG eilanden zijn stukjes DNA rijk aan cytosine en guanine die vaak in promoterregio’s
liggen. Methylatie van deze eilanden zorgt voor inactivatie. Bij een CIMP tumor in
darmkanker worden veel genen uitgeschakeld door methylatie. Dit subtype wordt vaak
geassocieerd met BRAF-muaties en somt met MSI
