HOOFDSTUK 3: MEMBRAANRECEPTOREN
1 FUNDAMENTEN VAN DE CELCOMMUNICATIE
DRIE VORMEN VAN CHEMISCHE COMMUNICATIE
1. Endocrien: Hormonen (signaalstoffen) worden afgegeven door de kliercellen aan
de bloedbaan. Ze bereiken doelcellen op grote afstand.
-> signaal reist trager door het lichaam, wel
trager
2. Lokaal (Diffusie):
o Autocrien: De cel stimuleert zichzelf, de cel geeft signaalstof af die bindt
aan receptoren o/d eigen cel.
o Paracrien: De signaalstof diffundeert door de interstitiële vloeistof naar
naburige cellen (bijv. groeifactoren), afgeving aan directe omgeving via
vloeistof ts. cellen
3. Lokaal (Synaptisch)/membr. gebonden proteïnen (contact. -afh.): Zeer
gerichte communicatie via neurotransmitters in de synaptische spleet, cellen
maken fysiek cc, het signaalmol. zit vast a/h membr. vd ene cel en bindt direct a/d
receptor vd buurcel
TRANSPORT EN VRIJZETTING
Klieren gebruiken hormonen om het lichaam te “sturen”
Vrijzetting: Hydrofiele stoffen (zoals adrenaline) via exocytose; lipofiele stoffen
(steroïden) via diffusie.
Transport: Hydrofiele stoffen reizen vrij in het bloed; hydrofobe stoffen
(steroïden) zijn gebonden aan carrier-proteïnen.
2 RECEPTORTYPEN EN EFFECTEN
SNEL VS. TRAAG EFFECT
Snel (Ionotroop/Metabotroop): Verandering in bestaande proteïnefunctie of
membraanpotentiaal (milliseconden tot minuten).
Traag (verandert genexpressie): Het ligand-receptoroppervlak activeert een
cascade die leidt tot transcriptie (DNA -> mRNA) en translatie. Dit verandert het
gedrag van de cel fundamenteel (uren tot dagen).
Steroïden: Uitzondering. Zij passeren het membraan, binden aan intracellulaire
receptoren en migreren naar de nucleus om direct als transcriptiefactor te
binden aan de enhancer van een gen. *omdat steroïden vetoplosbaar
zijn, glippen ze door celmembr. -> receptor
zit in cytoplasma/nucleus *hormoon-receptor
complex bindt aan spec. stukken DNA om transcriptie te
starten
,IONOTROOP VS. METABOTROOP
Ionotroop: Ligandgestuurde ionenkanalen (bijv. Nicotinerge Ach-receptor).
Binding opent direct een kanaal.
o Formule: De dissociatieconstante Kd bepaalt de affiniteit. [RL] is de fractie
bezette receptoren. = cte ligand waarbij 50% vd receptoren bezet
zijn kunnen berekenen!
[RL] = aantal ligandgebonden receptoren
[RT] = totaal aantal receptoren.
[L] = aantal liganden nodig voor
het signaal Kd = dissociatieconstante.
o aantal receptoren per cel is bepalend voor de cellulaire reactie
cel kan gevoeligheid voor een hormoon aanpassen door
meer/minder receptoren op zijn membr. te zetten
Metabotroop: Geen kanaal, maar een signaalcascade via second messengers
(cAMP, cGMP, IP3 , DAG, Ca2+). Deze zijn klein, waardoor ze snel opgebouwd en
afgebroken kunnen worden.
belang. second messengers: cAMP en cGMP activeren spec. kinases
Ca2+ reguleert spierspanning, secretie en enzymen
G-PROTEÏNE GEKOPPELDE RECEPTOREN (GPCR'S)
G-proteïne = mol. schakelaars ON = gebonden aan GTP OFF =
gevonden aan GDP -> hulp-eiwitten: GEF: gooit GDP eruit als GTP moet
binden GAP: versnelt hydrolyse v. GTP
naar GDP
Zodra ligand bindt, activeert receptor a/d binnenk. vd cel een G-proteïne, die
enzymen/ionenkanalen aanstuurt
Hoofdrolspelers: hormoon, inactieve receptor en trimere G-proteïne
GPCR's vormen de grootste familie receptoren (7 transmembranaire domeinen). Ze
werken als een moleculaire schakelaar.
Ligand-receptor binding: binding is meestal spec. en hangt af van welbepaalde residu’s in
zowel receptor als ligand
HET ACTIVATIEMECHANISME VAN GPCRS (DE "G-CYCLUS")
1. Rusttoestand: G-proteïne (trimeer: alpha, bèta, gamma) is gebonden aan GDP
op de alpha-unit. afh. vd receptor kan het trimere G-proteïne in rust a/d
receptor gebonden zijn ofwel losgekoppeld zijn
2. Activatie: Ligand bindt aan receptor -> conformatieverandering.
receptoren zijn meestal vrij selectief voor bepaald
ligand *voorbeeld: adrenaline gebonden op adrenerge
receptor ligand = epinefrine
3. Exchange: De receptor werkt als GEF (Guanine nucleotide Exchange Factor) ->
GDP verlaat G- alpha en GTP bindt. -> receptor trekt G-proteïne aan =>
, alfa-subeenheid laat GDP los + bindt aan nieuw
GTP mol. E *voorbeeld: GPCR + agonist + trimeer
G-proteïne
4. Dissociatie v. GDP: G-alpha laat los van G-beta\gamma en de receptor door
binding met GTP. Beiden kunnen effectoren activeren.
5. Terminatie/binding van GTP: G-alpha hydrolyseert zelf GTP naar GDP
(intrinsieke GTPase-activiteit) -> het trimeer herenigt zich
zodra GDP de G-alfa-subeenheid verlaat, neemt
GTP zijn plek in
6. Gα intrageert met doelwit: de losse activiteit G-alfa-GTP zwemt langs het
membr. en bindt a/e effector (doelwiteiwit) => effector wordt aangezet =>
second messengers worden geproduceerd
7. dissociatie van doelwit en reassociatie G-alfa + G-beta/gamma: zodra GDP
gebonden. is, wordt G-alfa inactief => laat receptor los => zoekt G-beta/gamma
op om rusttoestand te herstellen
TRIMERE G-PROTEÏNEN
G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCR’s) vormen een enorme familie van 7-
transmembraan receptoren. De diversiteit in menselijke signalisatie komt voort uit de
variatie in de subeenheden van het trimere G-proteïne:
G-alpha: 16 verschillende genen.
G-beta: 5 verschillende genen.
G-gamma: 12 verschillende genen.
DOELWITTEN (EFFECTORS) V. SPECIFIEKE G-PROTEÏNE KLASSEN EN HUN
PATHWAYS
Gαs (Stimulerend): Activeert Adenylaatcyclase (AC) -> cAMP stijgt ->
Activeert PKA.
Gαi (Inhiberend): Remt AC -> cAMP daalt
Gαq: Activeert Fosfolipase C (PLC) -> splitst PIP2 in IP3 (calciumvrijzetting) en
DAG (activatie PKC).
Gαt (Transducine): Activeert cGMP-fosfodiesterase (PDE) -> cGMP daalt (in het
oog).
combi. v. verschill. subeenheden bepaalt welke signaal
DE CAMP PATHWAY (G-ALPHA_S EN G-ALPHA_I)
ADENYLAATCYCLASE (AC) EN CAMP
Adenylaatcyclase is het enzym dat ATP omzet in cAMP (cyclic AMP).
G-alpha_s (Stimulerend): Activeert AC -> cAMP stijgt. (Hormonen: Adrenaline,
Glucagon, ACTH).
G-alpha_i (Inhiberend): Remt AC -> cAMP daalt. (Hormonen: PGE1, Adenosine).
1 FUNDAMENTEN VAN DE CELCOMMUNICATIE
DRIE VORMEN VAN CHEMISCHE COMMUNICATIE
1. Endocrien: Hormonen (signaalstoffen) worden afgegeven door de kliercellen aan
de bloedbaan. Ze bereiken doelcellen op grote afstand.
-> signaal reist trager door het lichaam, wel
trager
2. Lokaal (Diffusie):
o Autocrien: De cel stimuleert zichzelf, de cel geeft signaalstof af die bindt
aan receptoren o/d eigen cel.
o Paracrien: De signaalstof diffundeert door de interstitiële vloeistof naar
naburige cellen (bijv. groeifactoren), afgeving aan directe omgeving via
vloeistof ts. cellen
3. Lokaal (Synaptisch)/membr. gebonden proteïnen (contact. -afh.): Zeer
gerichte communicatie via neurotransmitters in de synaptische spleet, cellen
maken fysiek cc, het signaalmol. zit vast a/h membr. vd ene cel en bindt direct a/d
receptor vd buurcel
TRANSPORT EN VRIJZETTING
Klieren gebruiken hormonen om het lichaam te “sturen”
Vrijzetting: Hydrofiele stoffen (zoals adrenaline) via exocytose; lipofiele stoffen
(steroïden) via diffusie.
Transport: Hydrofiele stoffen reizen vrij in het bloed; hydrofobe stoffen
(steroïden) zijn gebonden aan carrier-proteïnen.
2 RECEPTORTYPEN EN EFFECTEN
SNEL VS. TRAAG EFFECT
Snel (Ionotroop/Metabotroop): Verandering in bestaande proteïnefunctie of
membraanpotentiaal (milliseconden tot minuten).
Traag (verandert genexpressie): Het ligand-receptoroppervlak activeert een
cascade die leidt tot transcriptie (DNA -> mRNA) en translatie. Dit verandert het
gedrag van de cel fundamenteel (uren tot dagen).
Steroïden: Uitzondering. Zij passeren het membraan, binden aan intracellulaire
receptoren en migreren naar de nucleus om direct als transcriptiefactor te
binden aan de enhancer van een gen. *omdat steroïden vetoplosbaar
zijn, glippen ze door celmembr. -> receptor
zit in cytoplasma/nucleus *hormoon-receptor
complex bindt aan spec. stukken DNA om transcriptie te
starten
,IONOTROOP VS. METABOTROOP
Ionotroop: Ligandgestuurde ionenkanalen (bijv. Nicotinerge Ach-receptor).
Binding opent direct een kanaal.
o Formule: De dissociatieconstante Kd bepaalt de affiniteit. [RL] is de fractie
bezette receptoren. = cte ligand waarbij 50% vd receptoren bezet
zijn kunnen berekenen!
[RL] = aantal ligandgebonden receptoren
[RT] = totaal aantal receptoren.
[L] = aantal liganden nodig voor
het signaal Kd = dissociatieconstante.
o aantal receptoren per cel is bepalend voor de cellulaire reactie
cel kan gevoeligheid voor een hormoon aanpassen door
meer/minder receptoren op zijn membr. te zetten
Metabotroop: Geen kanaal, maar een signaalcascade via second messengers
(cAMP, cGMP, IP3 , DAG, Ca2+). Deze zijn klein, waardoor ze snel opgebouwd en
afgebroken kunnen worden.
belang. second messengers: cAMP en cGMP activeren spec. kinases
Ca2+ reguleert spierspanning, secretie en enzymen
G-PROTEÏNE GEKOPPELDE RECEPTOREN (GPCR'S)
G-proteïne = mol. schakelaars ON = gebonden aan GTP OFF =
gevonden aan GDP -> hulp-eiwitten: GEF: gooit GDP eruit als GTP moet
binden GAP: versnelt hydrolyse v. GTP
naar GDP
Zodra ligand bindt, activeert receptor a/d binnenk. vd cel een G-proteïne, die
enzymen/ionenkanalen aanstuurt
Hoofdrolspelers: hormoon, inactieve receptor en trimere G-proteïne
GPCR's vormen de grootste familie receptoren (7 transmembranaire domeinen). Ze
werken als een moleculaire schakelaar.
Ligand-receptor binding: binding is meestal spec. en hangt af van welbepaalde residu’s in
zowel receptor als ligand
HET ACTIVATIEMECHANISME VAN GPCRS (DE "G-CYCLUS")
1. Rusttoestand: G-proteïne (trimeer: alpha, bèta, gamma) is gebonden aan GDP
op de alpha-unit. afh. vd receptor kan het trimere G-proteïne in rust a/d
receptor gebonden zijn ofwel losgekoppeld zijn
2. Activatie: Ligand bindt aan receptor -> conformatieverandering.
receptoren zijn meestal vrij selectief voor bepaald
ligand *voorbeeld: adrenaline gebonden op adrenerge
receptor ligand = epinefrine
3. Exchange: De receptor werkt als GEF (Guanine nucleotide Exchange Factor) ->
GDP verlaat G- alpha en GTP bindt. -> receptor trekt G-proteïne aan =>
, alfa-subeenheid laat GDP los + bindt aan nieuw
GTP mol. E *voorbeeld: GPCR + agonist + trimeer
G-proteïne
4. Dissociatie v. GDP: G-alpha laat los van G-beta\gamma en de receptor door
binding met GTP. Beiden kunnen effectoren activeren.
5. Terminatie/binding van GTP: G-alpha hydrolyseert zelf GTP naar GDP
(intrinsieke GTPase-activiteit) -> het trimeer herenigt zich
zodra GDP de G-alfa-subeenheid verlaat, neemt
GTP zijn plek in
6. Gα intrageert met doelwit: de losse activiteit G-alfa-GTP zwemt langs het
membr. en bindt a/e effector (doelwiteiwit) => effector wordt aangezet =>
second messengers worden geproduceerd
7. dissociatie van doelwit en reassociatie G-alfa + G-beta/gamma: zodra GDP
gebonden. is, wordt G-alfa inactief => laat receptor los => zoekt G-beta/gamma
op om rusttoestand te herstellen
TRIMERE G-PROTEÏNEN
G-proteïne gekoppelde receptoren (GPCR’s) vormen een enorme familie van 7-
transmembraan receptoren. De diversiteit in menselijke signalisatie komt voort uit de
variatie in de subeenheden van het trimere G-proteïne:
G-alpha: 16 verschillende genen.
G-beta: 5 verschillende genen.
G-gamma: 12 verschillende genen.
DOELWITTEN (EFFECTORS) V. SPECIFIEKE G-PROTEÏNE KLASSEN EN HUN
PATHWAYS
Gαs (Stimulerend): Activeert Adenylaatcyclase (AC) -> cAMP stijgt ->
Activeert PKA.
Gαi (Inhiberend): Remt AC -> cAMP daalt
Gαq: Activeert Fosfolipase C (PLC) -> splitst PIP2 in IP3 (calciumvrijzetting) en
DAG (activatie PKC).
Gαt (Transducine): Activeert cGMP-fosfodiesterase (PDE) -> cGMP daalt (in het
oog).
combi. v. verschill. subeenheden bepaalt welke signaal
DE CAMP PATHWAY (G-ALPHA_S EN G-ALPHA_I)
ADENYLAATCYCLASE (AC) EN CAMP
Adenylaatcyclase is het enzym dat ATP omzet in cAMP (cyclic AMP).
G-alpha_s (Stimulerend): Activeert AC -> cAMP stijgt. (Hormonen: Adrenaline,
Glucagon, ACTH).
G-alpha_i (Inhiberend): Remt AC -> cAMP daalt. (Hormonen: PGE1, Adenosine).
