• Eerst komt er een radicaal op de deoxyadenosine van vitamine B12
• Dan gaat het substraat binden in de actieve site
• Het substaat gaat dan de radicaal overnemen doordat deoxyadenosine een proton wegneemt
• Het radicaal gaat zich verplaatsen op het substraat
• Dan terug een p+ op het substraat zetten waardoor het radicaal terug op de deoxyadenosine komt
• Het radicaal wordt dan terug gestabiliseerd door het cobalt-ion
COBALMINE BEVATTENDE EIWITTEN
• Deze enzymen zijn bekend voor 3 reacties
o Intramoleculaire herschikkingen
o Methylatie van homocysteïne tot methionine
o Reductie van oxy naar deoxynucleotiden
• De rol van de cofactor is het leveren van radicalen tijdens de katalyse
OXIDATIE VAN VETZUREN IN PEROXISOMEN (ZIE SLIDE 71)
Normaal gebeurt het hoofdzakelijk in de mitochondriën
• Maar voor heel lange vetzuren met meer dan 20 C-atomen gebeurt de eerste afbraak in de
peroxisomen tem de 8e C
• De reacties zijn gelijkaardig
• 2 verschillen
1. Bij het enzym acyl CoA dehydrogenase worden de elektronen normaal afgegeven aan de respiratoire
elektronentransportketen
• Maar de peroxisomen hebben dit niet
• De e- worden direct afgegeven aan zuurstof
• Vorming van waterstofperoxide
• Katalase gaat waterstofperoxide detoxificeren tot H2O en O2
• Wel een verlies van energie
2. Ook het NADH dat gevormd wordt zit nog niet in de mitochondriën
• Moet nog getransporteerd worden
KETON BODIES (KB)
• Vetzuren die gebonden zijn op een albumine komen
de levercel binnen via een transporter
• Afhankelijk vd lengte kunnen ze zo (of via carnitine
shuttle) de mitochondriën (MT) binnendringen
• In de MT zal b-vetzuur oxidatie optreden tot acetyl-
CoA
99
,Keton bodies worden in de lever gevormd uit acetyl CoA
• Acetyl CoA kan normaal terecht komen in de CZC waar het samen met oxaalacetaat citraat zal vormen
• Maar als er veel glucose nodig is, zal het oxaalacetaat gebruikt worden voor oa de gluconeogenese om
glucose te gaan synthetiseren
• Hierdoor is er een beperkte voorraad aan oxaalacetaat en een overmaat aan acetyl CoA
• Daardoor zal het acetyl CoA gebruikt worden voor de vorming van keton bodies
• Als vorm van energie voor extrahepatische weefsels
Vorming van keton bodies in de lever
• Wanneer vetzuur oxidatie overheerst (overmaat aan acetyl CoA) zullen er ketone bodies worden
aangemaakt in de lever
• Keton bodies worden afgegeven in de bloedbaan en getransporteerd naar extra-hepatische weefsels
• Hier kunnen ze terug worden omgezet naar acetyl CoA, voor energie te voorzien (via CZC)
• Keton bodies
o Acetoacetaat
§ Kan in extrahepatische weefsels nog verder omgezet worden door acetyl coA
(energie via CZC)
§ Niet in de lever omdat die het enzym CoA transferase mist
o Aceton
§ Spontane reactie
§ Komt via de adem vrij
o D- b-hydrobutyraat
§ NADH is de cofactor
Ketonbodies in extrahepatische weefsels
LEVER BESCHIKT NIET OVER CoA-TRANSFERASE!!
100
,KETONBODIES IN VERBAND MET VERHONGERING EN DIABETES
Diabetes = resistentie aan insuline of lichaam maakt zelf geen insuline meer
• Geen glucose-opname
• Signalen gelijkaardig aan uithongeringssituatie
• Niet voldoende oxaalacetaat
• Vetzuurverbranding en gluconeogenese
• Keton bodies vorming voor energie
• Maar te veel ketonbodies in het bloed kan leiden tot een verzuring = keto-acidosis
• Want onder andere acetoacetaat doet de pH verlage
• Kan leiden tot coma en de dood
Ook worden ketonen gebruikt bij fietsers als eerste energiebron
• Hierdoor wordt het gebruik van de glycogeenreserves uitgespaard
DIEREN KUNNEN VETTEN NIET OMZETTEN NAAR GLUCOSE
Acetyl-CoA kan niet worden omgezet naar pyruvaat of naar oxaalacetaat
• Het is een IRREVERSIBELE REACTIE
• Het is dus niet mogelijk glucose te maken vanuit vetzuren (het is dus geen glucosebron)
• Daarom is het belangrijk dat er ketonbodies gevormd worden tijdens uithongering
EVENWICHT TUSSEN GLUCOSE- EN VETZUURMETABOLISME
• Organisme/weefsel/cel moet een gegeven hoeveel KJ/kg/t realiseren
• Welk substraat hiervoor verbrand wordt maakt minder uit
o Vandaag dat er een omgekeerde correlatie bestaat tussen de verbranding van koolhydraten
(Gluc) en vetzuren (wanneer de ene minder is zal de andere meer zijn)
• Bewijs : Jamaican vomiting disease (inhibitie van de β-oxidatie door hypoglycine)
o Wanneer het Ackee fruit nog niet rijp is bevat het een hoge concentratie van hypoglycine
o Dit is een inhibitor van de carnitine shuttle en van acyl CoA dehydrogenase
o Het gaat dus de β-oxidatie stilleggen
o Hierdoor is er een snelle opstapeling van vetzuren in het cytosol van levercellen
o Er wordt geswitcht naar het glucosemetabolism
o Hierdoor is er te weinig glucose in het bloed = hypoglycemie
VETZUUR SYNTHESE (=ANABOLISME)
WAAR? WAT? WANNEER?
Waar
• Lever, adipocyten, melkklieren
• Cytoplasma
• Chemische reacties gebruren door 1 groot enzym met 7 functionele domeinen = vetzuur synthase
101
, Wat is er nodig? Bouwstenen voor synthese
• Bouwstenen = acetyl-CoA
• Reducerende kracht (e-) = NADPH
o Hoog energetische e- onttrokken in afbraak dus bij synthese er eerst in brengen ATP
Wanneer
• Normaal worden voldoende vetten uit ons dieet gehaald om niet aan vetzuursynthese te doen
• Tijdens embryonale ontwikkeling en bij melkvorming
• Te veel aan koolhydraten en eiwitten in dieet: Overschot aan bouwstenen (acetyl-CoA) en energie
(ATP) à vetten via de vetzuursynthese
AFBRAAK EN SYNTHESE ZIJN AFZONDERLIJKE PATHWAYS
• Chemisch gezien zijn de reacties vd vetzuurafbraak en -synthese elkaars omgekeerde
• Mechanisch gezien zijn ze verschillend van elkaar
o 5 belangrijke verschillen
EX: zeer belangrijk schema (alles kunnen aanvullen: pijlen, enzymes, moleculen,…)
ACETYL COA = KOOLSTOFBRON VOOR VETZUURSYNTHESE
• Malonyl CoA wordt gemaakt uit acetyl CoA in de matrix van de mitchondriën
o Acetyl-CoA wordt in mitochondriën gevormd uit pyruvaat door pyruvaat dehydrogenase
o Acetyl-CoA kan niet door het binnenste membraan van de mitochondriën
o Speciaal mechanisme voor nodig om naar het cytoplasma te kunnen gaan
o Dit gebeurt via citraat (oxaalacetaat + acetyl CoA)
§ Citraat transporteert de acetylgroepen van MT naar cytoplasma voor de synthese
o Maar enkel als er voldoende energie is
o Want als er voldoende ATP is wordt de reactie naar de CZC geïnhibeerd
o In het cytoplasma wordt citraat terug omgezet naar acetyl CoA en oxaalacetaat
o Oxaalacetaat kan terug gerecycleerd worden in de matrix
o Dit gebeurt via een mechanisme waarbij er NADPH geproduceerd wordt (nog nodig)
§ Eerst omzetting naar malaat via een reductiereactie
§ Dan oxidatie naar pyruvaat (NADPH productie)
§ Pyruvaat wordt dan gecarboxyleerd mbv biotine naar oxaalacetaat
102
• Dan gaat het substraat binden in de actieve site
• Het substaat gaat dan de radicaal overnemen doordat deoxyadenosine een proton wegneemt
• Het radicaal gaat zich verplaatsen op het substraat
• Dan terug een p+ op het substraat zetten waardoor het radicaal terug op de deoxyadenosine komt
• Het radicaal wordt dan terug gestabiliseerd door het cobalt-ion
COBALMINE BEVATTENDE EIWITTEN
• Deze enzymen zijn bekend voor 3 reacties
o Intramoleculaire herschikkingen
o Methylatie van homocysteïne tot methionine
o Reductie van oxy naar deoxynucleotiden
• De rol van de cofactor is het leveren van radicalen tijdens de katalyse
OXIDATIE VAN VETZUREN IN PEROXISOMEN (ZIE SLIDE 71)
Normaal gebeurt het hoofdzakelijk in de mitochondriën
• Maar voor heel lange vetzuren met meer dan 20 C-atomen gebeurt de eerste afbraak in de
peroxisomen tem de 8e C
• De reacties zijn gelijkaardig
• 2 verschillen
1. Bij het enzym acyl CoA dehydrogenase worden de elektronen normaal afgegeven aan de respiratoire
elektronentransportketen
• Maar de peroxisomen hebben dit niet
• De e- worden direct afgegeven aan zuurstof
• Vorming van waterstofperoxide
• Katalase gaat waterstofperoxide detoxificeren tot H2O en O2
• Wel een verlies van energie
2. Ook het NADH dat gevormd wordt zit nog niet in de mitochondriën
• Moet nog getransporteerd worden
KETON BODIES (KB)
• Vetzuren die gebonden zijn op een albumine komen
de levercel binnen via een transporter
• Afhankelijk vd lengte kunnen ze zo (of via carnitine
shuttle) de mitochondriën (MT) binnendringen
• In de MT zal b-vetzuur oxidatie optreden tot acetyl-
CoA
99
,Keton bodies worden in de lever gevormd uit acetyl CoA
• Acetyl CoA kan normaal terecht komen in de CZC waar het samen met oxaalacetaat citraat zal vormen
• Maar als er veel glucose nodig is, zal het oxaalacetaat gebruikt worden voor oa de gluconeogenese om
glucose te gaan synthetiseren
• Hierdoor is er een beperkte voorraad aan oxaalacetaat en een overmaat aan acetyl CoA
• Daardoor zal het acetyl CoA gebruikt worden voor de vorming van keton bodies
• Als vorm van energie voor extrahepatische weefsels
Vorming van keton bodies in de lever
• Wanneer vetzuur oxidatie overheerst (overmaat aan acetyl CoA) zullen er ketone bodies worden
aangemaakt in de lever
• Keton bodies worden afgegeven in de bloedbaan en getransporteerd naar extra-hepatische weefsels
• Hier kunnen ze terug worden omgezet naar acetyl CoA, voor energie te voorzien (via CZC)
• Keton bodies
o Acetoacetaat
§ Kan in extrahepatische weefsels nog verder omgezet worden door acetyl coA
(energie via CZC)
§ Niet in de lever omdat die het enzym CoA transferase mist
o Aceton
§ Spontane reactie
§ Komt via de adem vrij
o D- b-hydrobutyraat
§ NADH is de cofactor
Ketonbodies in extrahepatische weefsels
LEVER BESCHIKT NIET OVER CoA-TRANSFERASE!!
100
,KETONBODIES IN VERBAND MET VERHONGERING EN DIABETES
Diabetes = resistentie aan insuline of lichaam maakt zelf geen insuline meer
• Geen glucose-opname
• Signalen gelijkaardig aan uithongeringssituatie
• Niet voldoende oxaalacetaat
• Vetzuurverbranding en gluconeogenese
• Keton bodies vorming voor energie
• Maar te veel ketonbodies in het bloed kan leiden tot een verzuring = keto-acidosis
• Want onder andere acetoacetaat doet de pH verlage
• Kan leiden tot coma en de dood
Ook worden ketonen gebruikt bij fietsers als eerste energiebron
• Hierdoor wordt het gebruik van de glycogeenreserves uitgespaard
DIEREN KUNNEN VETTEN NIET OMZETTEN NAAR GLUCOSE
Acetyl-CoA kan niet worden omgezet naar pyruvaat of naar oxaalacetaat
• Het is een IRREVERSIBELE REACTIE
• Het is dus niet mogelijk glucose te maken vanuit vetzuren (het is dus geen glucosebron)
• Daarom is het belangrijk dat er ketonbodies gevormd worden tijdens uithongering
EVENWICHT TUSSEN GLUCOSE- EN VETZUURMETABOLISME
• Organisme/weefsel/cel moet een gegeven hoeveel KJ/kg/t realiseren
• Welk substraat hiervoor verbrand wordt maakt minder uit
o Vandaag dat er een omgekeerde correlatie bestaat tussen de verbranding van koolhydraten
(Gluc) en vetzuren (wanneer de ene minder is zal de andere meer zijn)
• Bewijs : Jamaican vomiting disease (inhibitie van de β-oxidatie door hypoglycine)
o Wanneer het Ackee fruit nog niet rijp is bevat het een hoge concentratie van hypoglycine
o Dit is een inhibitor van de carnitine shuttle en van acyl CoA dehydrogenase
o Het gaat dus de β-oxidatie stilleggen
o Hierdoor is er een snelle opstapeling van vetzuren in het cytosol van levercellen
o Er wordt geswitcht naar het glucosemetabolism
o Hierdoor is er te weinig glucose in het bloed = hypoglycemie
VETZUUR SYNTHESE (=ANABOLISME)
WAAR? WAT? WANNEER?
Waar
• Lever, adipocyten, melkklieren
• Cytoplasma
• Chemische reacties gebruren door 1 groot enzym met 7 functionele domeinen = vetzuur synthase
101
, Wat is er nodig? Bouwstenen voor synthese
• Bouwstenen = acetyl-CoA
• Reducerende kracht (e-) = NADPH
o Hoog energetische e- onttrokken in afbraak dus bij synthese er eerst in brengen ATP
Wanneer
• Normaal worden voldoende vetten uit ons dieet gehaald om niet aan vetzuursynthese te doen
• Tijdens embryonale ontwikkeling en bij melkvorming
• Te veel aan koolhydraten en eiwitten in dieet: Overschot aan bouwstenen (acetyl-CoA) en energie
(ATP) à vetten via de vetzuursynthese
AFBRAAK EN SYNTHESE ZIJN AFZONDERLIJKE PATHWAYS
• Chemisch gezien zijn de reacties vd vetzuurafbraak en -synthese elkaars omgekeerde
• Mechanisch gezien zijn ze verschillend van elkaar
o 5 belangrijke verschillen
EX: zeer belangrijk schema (alles kunnen aanvullen: pijlen, enzymes, moleculen,…)
ACETYL COA = KOOLSTOFBRON VOOR VETZUURSYNTHESE
• Malonyl CoA wordt gemaakt uit acetyl CoA in de matrix van de mitchondriën
o Acetyl-CoA wordt in mitochondriën gevormd uit pyruvaat door pyruvaat dehydrogenase
o Acetyl-CoA kan niet door het binnenste membraan van de mitochondriën
o Speciaal mechanisme voor nodig om naar het cytoplasma te kunnen gaan
o Dit gebeurt via citraat (oxaalacetaat + acetyl CoA)
§ Citraat transporteert de acetylgroepen van MT naar cytoplasma voor de synthese
o Maar enkel als er voldoende energie is
o Want als er voldoende ATP is wordt de reactie naar de CZC geïnhibeerd
o In het cytoplasma wordt citraat terug omgezet naar acetyl CoA en oxaalacetaat
o Oxaalacetaat kan terug gerecycleerd worden in de matrix
o Dit gebeurt via een mechanisme waarbij er NADPH geproduceerd wordt (nog nodig)
§ Eerst omzetting naar malaat via een reductiereactie
§ Dan oxidatie naar pyruvaat (NADPH productie)
§ Pyruvaat wordt dan gecarboxyleerd mbv biotine naar oxaalacetaat
102
