Farmacologie: deel 2
1. Geneesmiddelen die inwerken op cholinerge transmissie
Synaptische transmissie (inleiding)
• Communicatietaal in ons centraal en perifeer zenuwstelsel, synaps = plaats waar 2 neuronen met
mekaar een contact maken (pre- en postsynaptisch zenuwuiteinde), de spleet ertussen is de
synaptische spleet
• AP = elektrische component, geleidt zich voort langs membraan vh ZS over membraan v
elektrisch exciteerbare cel, cellen zijn pos geladen aan de buitenkant, rustwaarde is -90
• Depolarisatie fase: Na doorheen Na kanalen vloeit, door elektrische/chemische gradiënt
(passief), membraan w minder negatief geladen
• Repolarisatie fase: K ionen langsheen K kanalen, bestaande chemische gradiënt is drijvende
kracht voor het transport, membraanpotentiaal w terug negatief
• Hyperpolarisatie: negatiever worden dan voorheen
• Systeem om te compenseren: Na-K pomp transportew, Na terug naar buiten en K weer naar
binnen, verloopt tegen de bestaande elektrochemische grad dus wel E nodig, onder de vorm van
ATP (Na-K ATPase)
• Als AP de presynaptische terminus bereikt start de chemische component = NT, worden
opgeslagen in vesikels (kleine blaasjes gevult met chemische boodschapperstof), vesikels fuseren
met presynaptisch celmembraan, NT vrijgezet in synaptische spleet (exocytose door SNARE prot),
diffusie door synaptische spleet, bindt op postsynaptische R, opnieuw een AP genereren
1
,ACh en NA, neurotransmitters in het perifeer zenuwstelsel
• Centraal zenuwstelsel = hersenen en ruggenmerg, als compartiment afgesloten vd rest vh ZS
door BBB, bestaat uit bloedvaten en weefsels, GM die daardoor willen moeten lipofiel zijn,
GM met polair karakter (permanente pos lading bv) gaan er moeilijk door
• Perifeer ZS
1. Somatisch efferent systeem: neuro-effector junctie, neuron die oorsprong vindt in
het CZS met uitloper tot het effectororgaan, NT is ACh
2. Orthosympatisch systeem: neuronen die instaan voor bezenuwing van bijniermerg,
thv bloedvaten NA als NT
3. Parasympathisch systeem: neuronen die speekselklieren enerveren, ook ACh, maar
ipv nicotine R op het einde is het de muscarine R
Synthese, vrijzetting en heropname van ACh
• ACh: acetyl en choline eenheid, choline bevat quaternaire stikstof, permanent een pos lading
dragen, gesynthetiseerd door enzyme CAT (choline-acetyl transferase) in de synaps, synthese
uitgaande van AcCoA en choline, eenstapssynthese, w opgeslagen in vesikels
• Vesikels fuseren met presynaptische membraan, dit proces noemen we exocytose, gaat
doorheen synaps en bindt op postsynaptische R en zorgt voor AP
• Als de NT gebonden blijft op de R kan er desensitisatie ontstaan, dus de werking vd NT moet
weer beëindigd w, R maak je weer beschikbaar voor de volgende puls, via acetylcholine-
esterase (AChE), choline w gerecycleerd, choline carrier zorgt ervoor dat choline actief w
gerecycleerd (tegen de conc grad), cyclus kan opnieuw beginnen, balanswerking tssn CAT en
AChE
• 2 typ ACh R
1. Nicotine R (kan je spec activeren met nicotine, substantie die w k uit tabaksplant), 5
subeenheden, radiaal gerangschikt om centraal een porie te vormen, selectief voor
kationen, ligand-geactiveerd ionenkanaal (pentameer) en de ligand is ACh, binden
aan bindingsplaats tssn 2 subunits, 5 ACh moleculen k binden aan R, binden aan
extracellulair gedeelte, ligand bindend domein (N), het deel dat door het membraan
loopt is het porievormend domein, heel snel AP in gang zetten door verandering in
conformatie na binden v ACh, ionotrope R
Onderverdeling:
Synaps centraal en perifeer ZS (blauw) – neuro-musculaire synaps (rood)
Dus subtypes gaan we targetten om bep ziekte te behandelen
Heteropentameer = alternerende rangschikking van alfa, beta, delta, gamma, bv
alfa4beta2 (hoge affiniteitsR voor nicotine, genotssensatie ook in CZS)
Homopentameer = alfa7 subtype (1 vd meest abundante in CZS)
2
, Effecten nicotine receptoren
• Ganglia van het autonoom ZS
o CVS (chronisch vermoeidheidssyndroom): meestal orthosympatische
effecten (tachycardie, vasoconstrictie en BP omhoog)
o Hogere dosering: depolarisatieblok (blokkade NTransmissie door
continue depolarisatie), BPval, shock en spierverlamming
• Neuromusculaire junctie
o Normale dosering: geen effect bij normale personen, verhoging
spierkracht bij pat die lijden aan myasthenia gravis
o Hogere dosering: spierfasciculaties of spiertrekkingen
o Zeer hoge dosering: depolarisatieblok met slappe spierverlamming
(‘cholinerge crisis’)
Myasthenia Gravis
• Auto-immuun aandoening, abs aanmaken die gericht zijn tegen de eigen
spier R, vasthechten aan alfa eenheid v spier nicotine R (heteropentameer)
• De regio die aangevallen w in de alfa subeenheid heet de ‘main immunogenic
region’ (MIR), R w disfunctioneel, dit leidt tot spierzwakte
2. Muscarine R (actieve stof die je in giftige paddenstoel vindt), deel vd superfam vd
GPCRs, 7 TM R, N terminus aan buitenkant en C terminus aan binnenkant
membraan, de TM segmenten liggen in tegenwijzerzin, bindingsplaats vormen die
de vorm heeft van een trechter bovenaan, daar is de bindingsplaats, 1 enkele
bindingsplaats, biologisch signaal doorgeven door koppeling aan intracellulaire G
ew, second messengers activeren, zoals cAMP, fosforyleren of defosforyleren kan
optreden, gaat trager dan ionenkanaal = cascade van reacties, metabotrope R
Na binding ACh, conformationele verandering, Gi activeren bv, Gi heeft een alfa,
beta en gamma subeenheid, GDP w uitgewisseld voor GTP, alfa dissocieert van
betagamma, cAMP conc daalt (Gi is inhiberend op het AC)
Onderverdeling: weefseldistributie, G ew, farmacologische eign zijn anders
1) M1: ganglia enterisch ZS, parietale cellen maag, CZS – Gq via PLC – IP3, Ca ↑
2) M2: hart (sinus, atrium, AVknoop) – Gi - cAMP↓, K+ conductantie ↑
3) M3: exocriene spieren, GS, endotheelcelllen – Gq - IP3, Ca ↑
3
, Effecten muscarine receptoren
Miosis = pupilvernauwing <-> mydriase = pupilverwijding
Mictie = neiging om te plassen
Geneesmiddelen die inwerken op cholinerge receptoren
mAChR agonisten
• EC50: 50% maximaal R activatie bekomt, maat voor de zogenaamde affiniteit (hoe graag zo’n
GM bindt aan R)
• Rode curve: minder drug nodig om R half max te activeren, hogere affiniteit (x as)
• Antagonist: GM bindt ook aan actieve site vd R, maar veroorzaakt zelf geen R activatie
• Partiële agonist: kan R activeren, maar je gaat nooit dezelfde R activatie bekomen als bij
volledige agonist, verschil in efficaciteit (y as)
• Pilocarpine (partieel pos geladen, tertiair amine, gedeeltelijk door BBB gaan, je kan centrale
effecten verwachten), carbachol en betanechol (permanente pos lading), gebruiken voor de
behandeling van glaucoom = oogziekte
4
1. Geneesmiddelen die inwerken op cholinerge transmissie
Synaptische transmissie (inleiding)
• Communicatietaal in ons centraal en perifeer zenuwstelsel, synaps = plaats waar 2 neuronen met
mekaar een contact maken (pre- en postsynaptisch zenuwuiteinde), de spleet ertussen is de
synaptische spleet
• AP = elektrische component, geleidt zich voort langs membraan vh ZS over membraan v
elektrisch exciteerbare cel, cellen zijn pos geladen aan de buitenkant, rustwaarde is -90
• Depolarisatie fase: Na doorheen Na kanalen vloeit, door elektrische/chemische gradiënt
(passief), membraan w minder negatief geladen
• Repolarisatie fase: K ionen langsheen K kanalen, bestaande chemische gradiënt is drijvende
kracht voor het transport, membraanpotentiaal w terug negatief
• Hyperpolarisatie: negatiever worden dan voorheen
• Systeem om te compenseren: Na-K pomp transportew, Na terug naar buiten en K weer naar
binnen, verloopt tegen de bestaande elektrochemische grad dus wel E nodig, onder de vorm van
ATP (Na-K ATPase)
• Als AP de presynaptische terminus bereikt start de chemische component = NT, worden
opgeslagen in vesikels (kleine blaasjes gevult met chemische boodschapperstof), vesikels fuseren
met presynaptisch celmembraan, NT vrijgezet in synaptische spleet (exocytose door SNARE prot),
diffusie door synaptische spleet, bindt op postsynaptische R, opnieuw een AP genereren
1
,ACh en NA, neurotransmitters in het perifeer zenuwstelsel
• Centraal zenuwstelsel = hersenen en ruggenmerg, als compartiment afgesloten vd rest vh ZS
door BBB, bestaat uit bloedvaten en weefsels, GM die daardoor willen moeten lipofiel zijn,
GM met polair karakter (permanente pos lading bv) gaan er moeilijk door
• Perifeer ZS
1. Somatisch efferent systeem: neuro-effector junctie, neuron die oorsprong vindt in
het CZS met uitloper tot het effectororgaan, NT is ACh
2. Orthosympatisch systeem: neuronen die instaan voor bezenuwing van bijniermerg,
thv bloedvaten NA als NT
3. Parasympathisch systeem: neuronen die speekselklieren enerveren, ook ACh, maar
ipv nicotine R op het einde is het de muscarine R
Synthese, vrijzetting en heropname van ACh
• ACh: acetyl en choline eenheid, choline bevat quaternaire stikstof, permanent een pos lading
dragen, gesynthetiseerd door enzyme CAT (choline-acetyl transferase) in de synaps, synthese
uitgaande van AcCoA en choline, eenstapssynthese, w opgeslagen in vesikels
• Vesikels fuseren met presynaptische membraan, dit proces noemen we exocytose, gaat
doorheen synaps en bindt op postsynaptische R en zorgt voor AP
• Als de NT gebonden blijft op de R kan er desensitisatie ontstaan, dus de werking vd NT moet
weer beëindigd w, R maak je weer beschikbaar voor de volgende puls, via acetylcholine-
esterase (AChE), choline w gerecycleerd, choline carrier zorgt ervoor dat choline actief w
gerecycleerd (tegen de conc grad), cyclus kan opnieuw beginnen, balanswerking tssn CAT en
AChE
• 2 typ ACh R
1. Nicotine R (kan je spec activeren met nicotine, substantie die w k uit tabaksplant), 5
subeenheden, radiaal gerangschikt om centraal een porie te vormen, selectief voor
kationen, ligand-geactiveerd ionenkanaal (pentameer) en de ligand is ACh, binden
aan bindingsplaats tssn 2 subunits, 5 ACh moleculen k binden aan R, binden aan
extracellulair gedeelte, ligand bindend domein (N), het deel dat door het membraan
loopt is het porievormend domein, heel snel AP in gang zetten door verandering in
conformatie na binden v ACh, ionotrope R
Onderverdeling:
Synaps centraal en perifeer ZS (blauw) – neuro-musculaire synaps (rood)
Dus subtypes gaan we targetten om bep ziekte te behandelen
Heteropentameer = alternerende rangschikking van alfa, beta, delta, gamma, bv
alfa4beta2 (hoge affiniteitsR voor nicotine, genotssensatie ook in CZS)
Homopentameer = alfa7 subtype (1 vd meest abundante in CZS)
2
, Effecten nicotine receptoren
• Ganglia van het autonoom ZS
o CVS (chronisch vermoeidheidssyndroom): meestal orthosympatische
effecten (tachycardie, vasoconstrictie en BP omhoog)
o Hogere dosering: depolarisatieblok (blokkade NTransmissie door
continue depolarisatie), BPval, shock en spierverlamming
• Neuromusculaire junctie
o Normale dosering: geen effect bij normale personen, verhoging
spierkracht bij pat die lijden aan myasthenia gravis
o Hogere dosering: spierfasciculaties of spiertrekkingen
o Zeer hoge dosering: depolarisatieblok met slappe spierverlamming
(‘cholinerge crisis’)
Myasthenia Gravis
• Auto-immuun aandoening, abs aanmaken die gericht zijn tegen de eigen
spier R, vasthechten aan alfa eenheid v spier nicotine R (heteropentameer)
• De regio die aangevallen w in de alfa subeenheid heet de ‘main immunogenic
region’ (MIR), R w disfunctioneel, dit leidt tot spierzwakte
2. Muscarine R (actieve stof die je in giftige paddenstoel vindt), deel vd superfam vd
GPCRs, 7 TM R, N terminus aan buitenkant en C terminus aan binnenkant
membraan, de TM segmenten liggen in tegenwijzerzin, bindingsplaats vormen die
de vorm heeft van een trechter bovenaan, daar is de bindingsplaats, 1 enkele
bindingsplaats, biologisch signaal doorgeven door koppeling aan intracellulaire G
ew, second messengers activeren, zoals cAMP, fosforyleren of defosforyleren kan
optreden, gaat trager dan ionenkanaal = cascade van reacties, metabotrope R
Na binding ACh, conformationele verandering, Gi activeren bv, Gi heeft een alfa,
beta en gamma subeenheid, GDP w uitgewisseld voor GTP, alfa dissocieert van
betagamma, cAMP conc daalt (Gi is inhiberend op het AC)
Onderverdeling: weefseldistributie, G ew, farmacologische eign zijn anders
1) M1: ganglia enterisch ZS, parietale cellen maag, CZS – Gq via PLC – IP3, Ca ↑
2) M2: hart (sinus, atrium, AVknoop) – Gi - cAMP↓, K+ conductantie ↑
3) M3: exocriene spieren, GS, endotheelcelllen – Gq - IP3, Ca ↑
3
, Effecten muscarine receptoren
Miosis = pupilvernauwing <-> mydriase = pupilverwijding
Mictie = neiging om te plassen
Geneesmiddelen die inwerken op cholinerge receptoren
mAChR agonisten
• EC50: 50% maximaal R activatie bekomt, maat voor de zogenaamde affiniteit (hoe graag zo’n
GM bindt aan R)
• Rode curve: minder drug nodig om R half max te activeren, hogere affiniteit (x as)
• Antagonist: GM bindt ook aan actieve site vd R, maar veroorzaakt zelf geen R activatie
• Partiële agonist: kan R activeren, maar je gaat nooit dezelfde R activatie bekomen als bij
volledige agonist, verschil in efficaciteit (y as)
• Pilocarpine (partieel pos geladen, tertiair amine, gedeeltelijk door BBB gaan, je kan centrale
effecten verwachten), carbachol en betanechol (permanente pos lading), gebruiken voor de
behandeling van glaucoom = oogziekte
4
