FARMACOKINETIEK
,H4: FARMACOKINETIEK
INLEIDING
Studie vh tijdsverloop vd concentratie ve gm in het lichaam
=> geeft inzage in wat het lichaam doet met het gm
Om therapeutisch effect te bewerkstelligen, moet farmacon in voldoende hoge concentratie het
effectororgaan bereiken
Concentratie in het effectcompartiment verhoudt zich op bepaalde (mathematische) manier tot de
concentratie in bloed/plasma
Hulpmiddel bij studie: concentratie-tijdscurve in het bloed of plasma
Bloed kan sequentieel (op verschillende tijdsstippen na toediening) gecollecteerd worden
Concentratie in bloed: meestal plasmaconcentratie vh gm
Bloed hierbij afgenomen met anticoagulans (EDTA of heparine) en plasma afgepipetteerd na centrifuge vh
bloed
Grootte vh effect vh farmacon in het lichaam is afh vd concentratie op de plaats van werking: vrije
ongebonden concentratie => deze is niet constant in de tijd en het concentratieverloop is afh van snelheid
van absorptie, verdeling (inclusief eventuele accumulatie) en snelheid van eliminatie
Plasma-concentratietijdscurve weerspiegelt:
- Absorptie (hoeveelheid en snelheid)
- Verdeling (hoeveelheid en snelheid)
- Eliminatie (hoeveelheid en snelheid)
EERSTE ORDE VS NULDE ORDE PROCESSEN
1e orde: V = Cste x hoeveelheid (normaal proces): snelheid proces is recht evenredig met hoeveelheid gm
op dat moment (bij dubbele dosis gaan we naar dubbele spiegels, maar ook snel elimineren) eenheid van
de cte: …/tijd
0e orde: V= Cste : verzadiging/saturatie: snelheid gaat niet veranderen als je nog meer toevoegt
Eerste orde of lineaire eliminatie:
- Per tijdseenheid wordt een constante fractie (procent)
vd resterende hoeveelheid geëlimineerd
o Elk gm heeft zijn eigen halfwaardetijd
- Biologische processen die aan de grondslag liggen vd
concentratie-tijdscurve verlopen doorgaans volgens
een 1e orde proces => eerste orde kinetiek
1
, - Diffusieprocessen altijd via 1e orde
- Verband tssn dosis en hoeveelheid farmacon in het organisme of plasmaconcentratie verloopt
recht evenredig
Transportprocessen en enzymreacties kunnen verzadigd raken bij hoge
concentraties =>nulde orde kinetiek: een constante hoeveelheid wordt
geëlimineerd per tijdseenheid, onafh vd resterende hoeveelheid
Bij toediening hogere dosissen zien we evenredige stijging vd opp onder
de curve bij lineaire kinetiek (1e orde kinetiek)
COMPARTIMENTELE MODELLEN
Plasmaconcentratie-tijdsprofielen kunnen niet-compartimenteel of compartimenteel geanalyseerd
worden
- Niet-compartimenteel: farmacokinetische parameters rechtstreeks afleiden vd geobserveerde
waarden
- Compartimenteel: plasmaconcentratie-tijdscurve beschreven door het aannemen ve bepaald
(mathematisch) model
Kinetisch model bestaat uit # mathematische vergelijkingen waarin absorptie, verdeling en eliminatie
door verschillende parameters worden weergegeven
Klassiek: open, lineaire compartimentele modellen gebruiken
a. Compartimenteel model
o Een systeem van compartimenten
o Compartimenten zijn ruimtelijke ordeningen die met elkaar in verbinding staan, zodat het
gm van het ene naar andere compartiment kan bewegen (verdeling)
o In elk compartiment verdeelt de stof zich snel en homogeen
o Een compartiment vh model komt meestal niet overeen met een fysiologische of
anatomische entiteit, maar moet beschouwd worden als de ruimte waarin het gm zich
snel en homogeen verdeelt
• Homogene verdeling: elke verandering in de concentratie op een bepaalde
plaats in het compartiment, weerspiegelt een evenredige verandering in de
concentratie op een andere plaats in datzelfde compartiment
b. Open model
2
, o Aannemen dat in functie vd tijd de stof irreversibel het systeem verlaat
o Verlaten vh systeem gebeurt meestal vanuit het centrale compartiment
c. Lineair model
o Alle processen waarvan de stof is onderworpen volgens de 1e orde kinetiek verlopen
o => de snelheid vd processen is evenredig met de concentratie vh farmacon
Voordelen gebruik farmacokinetisch model:
a. Het tijdsverloop vd concentratie ve farmacon kan uitgedrukt worden in bruikbare
mathematische formules
b. Modellen maken het vergelijken vd kinetische profielen (en eventueel vd
farmacologische werking van verschillende gmn) makkelijker
c. Mbv een model kunnen extrapolaties gemaakt worden naar bepaalde toestanden of
gebieden vh lichaam, waar experimentele metingen moeilijk of onmogelijk zijn
d. Adhv modellen kan je gemakkelijker het tijdsverloop vd concentratie ve farmacon
correleren met het tijdsverloop van zijn farmacologische activiteit (PK/PD modellen)
e. Modellen maken het mogelijk toekomstige experimenten (farmacologische of
toxicologische) te plannen en te optimaliseren qua design, wat nodig is bij de
ontwikkeling ve gm
EERSTE ORDE KINETIEK, ÉÉN -COMPARTIMENTEEL MODEL
Bij 1 compartimenteel model beschouwt men het organisme als 1 ruimte waarin het gm zich homogeen
en snel verdeelt en waaruit het wordt geëlimineerd => dit model gebruikt bij kinetische analyse van
farmaca die zich na toediening snel verdelen vh plasma naar andere lichaamsvloeistoffen
Op elk moment (tijdens observaties) is de verhouding tssn plasmaspiegels en weefselspiegels dezelfde
(veel gm voldoen hieraan, andere 2 compartimenteel model)
INTRAVENEUZE TOEDIENING – BOLUS
PLASMACONCENTRATIE
- Wat kunnen we afleiden uit plasmaconcentratie-tijdscurve na 1malige intraveneuze toediening:
- We starten zonder absorptie: dosis in bloed => verdeeld zich snel en homogeen over het systeem
=> hoeveelheid in het lichaam daalt met de tijd => het is een open systeem dus leidt tot eliminatie
met een 1e ordeproces: eliminatiesnelheidsconstante (tijd-1)
De hoeveelheid farmacon die per tijdseenheid het compartiment en dus het lichaam verlaat, wordt
voorgesteld door de vergelijking:
- dA/dt = snelheid van verdwijnen vh gm uit het lichaam
- dA/dt = -ke.A
o ke = som van individuele snelheidsconstanten voor eliminatie: via de nier (kr), de gal (kb)
en door metabolisme(km)
o ke = kr + km + kb
3
,H4: FARMACOKINETIEK
INLEIDING
Studie vh tijdsverloop vd concentratie ve gm in het lichaam
=> geeft inzage in wat het lichaam doet met het gm
Om therapeutisch effect te bewerkstelligen, moet farmacon in voldoende hoge concentratie het
effectororgaan bereiken
Concentratie in het effectcompartiment verhoudt zich op bepaalde (mathematische) manier tot de
concentratie in bloed/plasma
Hulpmiddel bij studie: concentratie-tijdscurve in het bloed of plasma
Bloed kan sequentieel (op verschillende tijdsstippen na toediening) gecollecteerd worden
Concentratie in bloed: meestal plasmaconcentratie vh gm
Bloed hierbij afgenomen met anticoagulans (EDTA of heparine) en plasma afgepipetteerd na centrifuge vh
bloed
Grootte vh effect vh farmacon in het lichaam is afh vd concentratie op de plaats van werking: vrije
ongebonden concentratie => deze is niet constant in de tijd en het concentratieverloop is afh van snelheid
van absorptie, verdeling (inclusief eventuele accumulatie) en snelheid van eliminatie
Plasma-concentratietijdscurve weerspiegelt:
- Absorptie (hoeveelheid en snelheid)
- Verdeling (hoeveelheid en snelheid)
- Eliminatie (hoeveelheid en snelheid)
EERSTE ORDE VS NULDE ORDE PROCESSEN
1e orde: V = Cste x hoeveelheid (normaal proces): snelheid proces is recht evenredig met hoeveelheid gm
op dat moment (bij dubbele dosis gaan we naar dubbele spiegels, maar ook snel elimineren) eenheid van
de cte: …/tijd
0e orde: V= Cste : verzadiging/saturatie: snelheid gaat niet veranderen als je nog meer toevoegt
Eerste orde of lineaire eliminatie:
- Per tijdseenheid wordt een constante fractie (procent)
vd resterende hoeveelheid geëlimineerd
o Elk gm heeft zijn eigen halfwaardetijd
- Biologische processen die aan de grondslag liggen vd
concentratie-tijdscurve verlopen doorgaans volgens
een 1e orde proces => eerste orde kinetiek
1
, - Diffusieprocessen altijd via 1e orde
- Verband tssn dosis en hoeveelheid farmacon in het organisme of plasmaconcentratie verloopt
recht evenredig
Transportprocessen en enzymreacties kunnen verzadigd raken bij hoge
concentraties =>nulde orde kinetiek: een constante hoeveelheid wordt
geëlimineerd per tijdseenheid, onafh vd resterende hoeveelheid
Bij toediening hogere dosissen zien we evenredige stijging vd opp onder
de curve bij lineaire kinetiek (1e orde kinetiek)
COMPARTIMENTELE MODELLEN
Plasmaconcentratie-tijdsprofielen kunnen niet-compartimenteel of compartimenteel geanalyseerd
worden
- Niet-compartimenteel: farmacokinetische parameters rechtstreeks afleiden vd geobserveerde
waarden
- Compartimenteel: plasmaconcentratie-tijdscurve beschreven door het aannemen ve bepaald
(mathematisch) model
Kinetisch model bestaat uit # mathematische vergelijkingen waarin absorptie, verdeling en eliminatie
door verschillende parameters worden weergegeven
Klassiek: open, lineaire compartimentele modellen gebruiken
a. Compartimenteel model
o Een systeem van compartimenten
o Compartimenten zijn ruimtelijke ordeningen die met elkaar in verbinding staan, zodat het
gm van het ene naar andere compartiment kan bewegen (verdeling)
o In elk compartiment verdeelt de stof zich snel en homogeen
o Een compartiment vh model komt meestal niet overeen met een fysiologische of
anatomische entiteit, maar moet beschouwd worden als de ruimte waarin het gm zich
snel en homogeen verdeelt
• Homogene verdeling: elke verandering in de concentratie op een bepaalde
plaats in het compartiment, weerspiegelt een evenredige verandering in de
concentratie op een andere plaats in datzelfde compartiment
b. Open model
2
, o Aannemen dat in functie vd tijd de stof irreversibel het systeem verlaat
o Verlaten vh systeem gebeurt meestal vanuit het centrale compartiment
c. Lineair model
o Alle processen waarvan de stof is onderworpen volgens de 1e orde kinetiek verlopen
o => de snelheid vd processen is evenredig met de concentratie vh farmacon
Voordelen gebruik farmacokinetisch model:
a. Het tijdsverloop vd concentratie ve farmacon kan uitgedrukt worden in bruikbare
mathematische formules
b. Modellen maken het vergelijken vd kinetische profielen (en eventueel vd
farmacologische werking van verschillende gmn) makkelijker
c. Mbv een model kunnen extrapolaties gemaakt worden naar bepaalde toestanden of
gebieden vh lichaam, waar experimentele metingen moeilijk of onmogelijk zijn
d. Adhv modellen kan je gemakkelijker het tijdsverloop vd concentratie ve farmacon
correleren met het tijdsverloop van zijn farmacologische activiteit (PK/PD modellen)
e. Modellen maken het mogelijk toekomstige experimenten (farmacologische of
toxicologische) te plannen en te optimaliseren qua design, wat nodig is bij de
ontwikkeling ve gm
EERSTE ORDE KINETIEK, ÉÉN -COMPARTIMENTEEL MODEL
Bij 1 compartimenteel model beschouwt men het organisme als 1 ruimte waarin het gm zich homogeen
en snel verdeelt en waaruit het wordt geëlimineerd => dit model gebruikt bij kinetische analyse van
farmaca die zich na toediening snel verdelen vh plasma naar andere lichaamsvloeistoffen
Op elk moment (tijdens observaties) is de verhouding tssn plasmaspiegels en weefselspiegels dezelfde
(veel gm voldoen hieraan, andere 2 compartimenteel model)
INTRAVENEUZE TOEDIENING – BOLUS
PLASMACONCENTRATIE
- Wat kunnen we afleiden uit plasmaconcentratie-tijdscurve na 1malige intraveneuze toediening:
- We starten zonder absorptie: dosis in bloed => verdeeld zich snel en homogeen over het systeem
=> hoeveelheid in het lichaam daalt met de tijd => het is een open systeem dus leidt tot eliminatie
met een 1e ordeproces: eliminatiesnelheidsconstante (tijd-1)
De hoeveelheid farmacon die per tijdseenheid het compartiment en dus het lichaam verlaat, wordt
voorgesteld door de vergelijking:
- dA/dt = snelheid van verdwijnen vh gm uit het lichaam
- dA/dt = -ke.A
o ke = som van individuele snelheidsconstanten voor eliminatie: via de nier (kr), de gal (kb)
en door metabolisme(km)
o ke = kr + km + kb
3
