Leerdoelen thema 1 t/m 6
Cel tot molecuul
Beantwoorden leerdoelen Thema 1
therapeutische en preventieve maatregelen identificeren bij
een aantal monogenetische ziekten
Therapeutische maatregelen: gentherapie, verwijderen/vervangen
DNA-schade
Preventieve maatregelen: prenatale diagnostiek, genetisch
onderzoek bij mensen met kinderwens, advies en begeleiding van
een klinisch geneticus voor familieleden
de genetische diversiteit van de mens vanuit de
chromosoombiologie verklaren
Genetische diversiteit in chromosomen ontstaat vooral door
mutaties (toevallige veranderingen in het DNA) en recombinatie
tijdens geslachtelijke voortplanting (crossing over)
o Mutaties introduceren nieuwe allelen, terwijl recombinatie
bestaande allelen in nieuwe combinaties verpakt
de structuur van chromosomen en afwijkingen daarvan
beschrijven
Structuur van chromosomen
o Normale menselijke cel heeft 23 chromosoomparen
o DNA-dubbele helix: chromosomen bestaan uit een lange, goed
opgevouwen sliert DNA
o Nucleosoom: stuk DNA dat om een kern van 8 histonen is
gewikkeld
o Chromatine: het complex van DNA en histonen dat zich in de
kern van eukaryote cellen bevindt (nucleosomen die zijn
opgerold tot een nog dichtere structuur)
o Gen: klein stukje DNA die de code bevatten voor erfelijke
eigenschappen
o Locus: positie op het gen
o Allel: variatie van het gen
o Euchromatine: open en actief stuk DNA
o Heterochromatine: compact en inactief stuk DNA
mogelijkheden benoemen met betrekking tot prenatale
diagnostiek van chromosoomafwijkingen
verhoogde kans chromosoomafwijkingen
verdikte nekplooi op echo 50% kans op chromosoomafwijking
hoe ouder de zwangere moeder, hoe ouder de kans op een
chromosoomafwijking bij het kind
,diagnostiek vs. Screening
diagnostische test
o individueel
o uitslag definitief
o test op verzoek
o aangedane of bezorgde personen
o mag veel tijd/moeite/geld kosten
screenende test
o deel van bevolking
o uitslag voorlopig
o ongevraagd aanbod
o personen zonder klachten of symptomen
o snel/goedkoop
o doel: vroege opsporing, vaststellen risico, geïnformeerde
reproductieve keuzes (afzien van kinderen, afbreken
zwangerschap etc.)
o zijn criteria voor: belangrijk gezondheidsprobleem,
betrouwbare test, respect voor autonomie, doelmatig gebruik
van middelen en soms is zelfs een vergunning nodig
prenatale screening
combinatietest (gestopt per oktober 2021): nekplooimeting,
serumscreening
NIPT
Structureel echo-onderzoek (SEO): 13 en 20 weken
NIPT (niet invasieve screening)
Maakt gebruik van DNA dat uit de placenta in het bloed van de
moeder komt
o Celvrij foetaal DNA (cff-DNA) afkomstig van
cytotrofoblastcellen
o Aanwezig vanaf week 5 zwangerschap
o Week 10: 5-15% van het celvrije DNA komt van de foetus
(celvrij DNA: kleine stukjes DNA die uit cellen vrijkomen en
circuleren in het bloed en andere lichaamsvloeistoffen)
NIPT heeft hoge sensitiviteit:
400 euro
Vanaf 2023 onderdeel van screening
Je kan hierin aanwijzingen voor numerieke autosomale
chromosoomafwijkingen zien
Je kan hierin NIET geslachtschromosomale afwijkingen, kleine
deleties/duplicaties en specifieke mutaties zien
Exclusiecriteria (wanneer niet de NIPT?)
o Verdikte nekplooi > 3,5 mm
, o Kanker bij de zwangere
o < 3 maanden geleden bloedtransfusie, stamcel,
orgaantransplantatie of immunotherapie
indicaties (invasieve) prenatale diagnostiek
voorgaand kind met genoomafwijking
dragerschap chromosoomafwijking
verhoogde kans op kind met een aandoening waarvoor DNA-
onderzoek mogelijk is
verhoogde kans op kind met stofwisselingsziekte (DNA- of
enzymonderzoek)
Echo-afwijking
Prenatale diagnostiek: vlokkentest, vruchtwaterpunctie, GUG
DNA-onderzoek of enzymonderzoek
Vlokkentest: invasieve prenatale diagnostiek
o vanaf 11 weken
o verkrijgen van cellen uit de placenta (meestal transcervicaal of
transabdominaal)
o miskraamrisico: 1/500 (0,2%)
o uitslag: 2 dagen tot 3 weken
o afbreken zwangerschap doormiddel van curretage/medicatie
Vruchtwaterpunctie: invasieve prenatale diagnostiek
o vanaf 16 weken
o verkrijgen van cellen van de foetus door het opzuigen van het
vruchtwater
o miskraamrisico: 1/1000 (0,1%)
o uitslag: 2 dagen tot 3 weken
o afbreken zwangerschap bij de inleiding van de bevalling
er zijn ook opties voor niet-invasieve prenatale diagnostiek
Geavanceerd ultrageluidenonderzoek (GUG)
in algemene termen de organisatie van het humane genoom
beschrijven
Het humane genoom is de complete set erfelijk materiaal in onze
cellen
DNA en chromosomen
DNA is verdeeld over 46 chromosomen (22 paren autosomen + 2
geslachtschromosomen)
Elk chromosoom is een DNA-molecule verpakt met eiwitten/histonen
tot chromatine
Grote delen van het genoom bestaat uit repetitief DNA (spelen rol
bij structuur en soms bij genregulatie)
, Genen en niet coderend DNA
Ongeveer 1–2 % van het genoom codeert direct voor eiwitten
exons (grootste deel is introns, regulatoire sequenties zoals
promoters, enhancers en silencers en niet coderende regio’s met
functies in regulatie of structuur)
Er zijn ook genen voor niet-coderende RNA’s (tRNA, rRNA,
microRNA).
Dynamiek en variatie
Individuele variatie komt voor als SNP’s (single nucleotide
polymorphisms), CNV’s (copy number variations) en grotere
structurele verschillen
de regulering van de genexpressie verklaren
Genexpressie wordt gereguleerd door
o Eiwitten (zoals transcriptiefactoren of repressoren)
o DNA-sequenties (promotors, operators, enhancers, silencers)
die de binding van het enzym RNA-polymerase beïnvloeden
o Splicing (post-transcriptionele regulatie)
o Epigenetische regulatie: proces waarbij genen aan of uit
worden gezet zonder de DNA-sequentie te veranderen (door
chemische aanpassingen aan het DNA/eiwitten die het DNA
verpakken), dit wordt beïnvloed door omgevingsfactoren zoals
voeding, stress en beweging
DNA-methylering: aanbrengen van een methylgroep
op het DNA, waardoor de eiwitten het gen niet meer af
kan lezen (het proces is omkeerbaar)
Histonmodificatie: ook histonen kunnen worden
veranderd waardoor het aflezen van genen anders wordt
X-chromosoom-inactivering verklaren
Extra X-chromosomen kunnen worden geïnactiveerd
o Bij vrouwen wordt in elke cel willekeurig of het paternale of het
maternale X-chromosoom geïnactiveerd
De gebruikelijke ‘dosis’ X-chromosomen is zowel voor
man als vrouw gelijk aan 1, dus moeten vrouwen er 1
inactiveren
Mannen zijn altijd hemizygoot: ze hebben slechts 1
kopie van de genen op het X-chromosoom
o Consequentie voor klinische uitkomst van vrouwelijke
mutatiedragers penetrantie is zeer variabel
Als het fenotype dramatisch is en de fitness heel laag is
(bijvoorbeeld bij een geïsoleerde soort), dan is er een
hoog percentage nieuwe mutaties
Cel tot molecuul
Beantwoorden leerdoelen Thema 1
therapeutische en preventieve maatregelen identificeren bij
een aantal monogenetische ziekten
Therapeutische maatregelen: gentherapie, verwijderen/vervangen
DNA-schade
Preventieve maatregelen: prenatale diagnostiek, genetisch
onderzoek bij mensen met kinderwens, advies en begeleiding van
een klinisch geneticus voor familieleden
de genetische diversiteit van de mens vanuit de
chromosoombiologie verklaren
Genetische diversiteit in chromosomen ontstaat vooral door
mutaties (toevallige veranderingen in het DNA) en recombinatie
tijdens geslachtelijke voortplanting (crossing over)
o Mutaties introduceren nieuwe allelen, terwijl recombinatie
bestaande allelen in nieuwe combinaties verpakt
de structuur van chromosomen en afwijkingen daarvan
beschrijven
Structuur van chromosomen
o Normale menselijke cel heeft 23 chromosoomparen
o DNA-dubbele helix: chromosomen bestaan uit een lange, goed
opgevouwen sliert DNA
o Nucleosoom: stuk DNA dat om een kern van 8 histonen is
gewikkeld
o Chromatine: het complex van DNA en histonen dat zich in de
kern van eukaryote cellen bevindt (nucleosomen die zijn
opgerold tot een nog dichtere structuur)
o Gen: klein stukje DNA die de code bevatten voor erfelijke
eigenschappen
o Locus: positie op het gen
o Allel: variatie van het gen
o Euchromatine: open en actief stuk DNA
o Heterochromatine: compact en inactief stuk DNA
mogelijkheden benoemen met betrekking tot prenatale
diagnostiek van chromosoomafwijkingen
verhoogde kans chromosoomafwijkingen
verdikte nekplooi op echo 50% kans op chromosoomafwijking
hoe ouder de zwangere moeder, hoe ouder de kans op een
chromosoomafwijking bij het kind
,diagnostiek vs. Screening
diagnostische test
o individueel
o uitslag definitief
o test op verzoek
o aangedane of bezorgde personen
o mag veel tijd/moeite/geld kosten
screenende test
o deel van bevolking
o uitslag voorlopig
o ongevraagd aanbod
o personen zonder klachten of symptomen
o snel/goedkoop
o doel: vroege opsporing, vaststellen risico, geïnformeerde
reproductieve keuzes (afzien van kinderen, afbreken
zwangerschap etc.)
o zijn criteria voor: belangrijk gezondheidsprobleem,
betrouwbare test, respect voor autonomie, doelmatig gebruik
van middelen en soms is zelfs een vergunning nodig
prenatale screening
combinatietest (gestopt per oktober 2021): nekplooimeting,
serumscreening
NIPT
Structureel echo-onderzoek (SEO): 13 en 20 weken
NIPT (niet invasieve screening)
Maakt gebruik van DNA dat uit de placenta in het bloed van de
moeder komt
o Celvrij foetaal DNA (cff-DNA) afkomstig van
cytotrofoblastcellen
o Aanwezig vanaf week 5 zwangerschap
o Week 10: 5-15% van het celvrije DNA komt van de foetus
(celvrij DNA: kleine stukjes DNA die uit cellen vrijkomen en
circuleren in het bloed en andere lichaamsvloeistoffen)
NIPT heeft hoge sensitiviteit:
400 euro
Vanaf 2023 onderdeel van screening
Je kan hierin aanwijzingen voor numerieke autosomale
chromosoomafwijkingen zien
Je kan hierin NIET geslachtschromosomale afwijkingen, kleine
deleties/duplicaties en specifieke mutaties zien
Exclusiecriteria (wanneer niet de NIPT?)
o Verdikte nekplooi > 3,5 mm
, o Kanker bij de zwangere
o < 3 maanden geleden bloedtransfusie, stamcel,
orgaantransplantatie of immunotherapie
indicaties (invasieve) prenatale diagnostiek
voorgaand kind met genoomafwijking
dragerschap chromosoomafwijking
verhoogde kans op kind met een aandoening waarvoor DNA-
onderzoek mogelijk is
verhoogde kans op kind met stofwisselingsziekte (DNA- of
enzymonderzoek)
Echo-afwijking
Prenatale diagnostiek: vlokkentest, vruchtwaterpunctie, GUG
DNA-onderzoek of enzymonderzoek
Vlokkentest: invasieve prenatale diagnostiek
o vanaf 11 weken
o verkrijgen van cellen uit de placenta (meestal transcervicaal of
transabdominaal)
o miskraamrisico: 1/500 (0,2%)
o uitslag: 2 dagen tot 3 weken
o afbreken zwangerschap doormiddel van curretage/medicatie
Vruchtwaterpunctie: invasieve prenatale diagnostiek
o vanaf 16 weken
o verkrijgen van cellen van de foetus door het opzuigen van het
vruchtwater
o miskraamrisico: 1/1000 (0,1%)
o uitslag: 2 dagen tot 3 weken
o afbreken zwangerschap bij de inleiding van de bevalling
er zijn ook opties voor niet-invasieve prenatale diagnostiek
Geavanceerd ultrageluidenonderzoek (GUG)
in algemene termen de organisatie van het humane genoom
beschrijven
Het humane genoom is de complete set erfelijk materiaal in onze
cellen
DNA en chromosomen
DNA is verdeeld over 46 chromosomen (22 paren autosomen + 2
geslachtschromosomen)
Elk chromosoom is een DNA-molecule verpakt met eiwitten/histonen
tot chromatine
Grote delen van het genoom bestaat uit repetitief DNA (spelen rol
bij structuur en soms bij genregulatie)
, Genen en niet coderend DNA
Ongeveer 1–2 % van het genoom codeert direct voor eiwitten
exons (grootste deel is introns, regulatoire sequenties zoals
promoters, enhancers en silencers en niet coderende regio’s met
functies in regulatie of structuur)
Er zijn ook genen voor niet-coderende RNA’s (tRNA, rRNA,
microRNA).
Dynamiek en variatie
Individuele variatie komt voor als SNP’s (single nucleotide
polymorphisms), CNV’s (copy number variations) en grotere
structurele verschillen
de regulering van de genexpressie verklaren
Genexpressie wordt gereguleerd door
o Eiwitten (zoals transcriptiefactoren of repressoren)
o DNA-sequenties (promotors, operators, enhancers, silencers)
die de binding van het enzym RNA-polymerase beïnvloeden
o Splicing (post-transcriptionele regulatie)
o Epigenetische regulatie: proces waarbij genen aan of uit
worden gezet zonder de DNA-sequentie te veranderen (door
chemische aanpassingen aan het DNA/eiwitten die het DNA
verpakken), dit wordt beïnvloed door omgevingsfactoren zoals
voeding, stress en beweging
DNA-methylering: aanbrengen van een methylgroep
op het DNA, waardoor de eiwitten het gen niet meer af
kan lezen (het proces is omkeerbaar)
Histonmodificatie: ook histonen kunnen worden
veranderd waardoor het aflezen van genen anders wordt
X-chromosoom-inactivering verklaren
Extra X-chromosomen kunnen worden geïnactiveerd
o Bij vrouwen wordt in elke cel willekeurig of het paternale of het
maternale X-chromosoom geïnactiveerd
De gebruikelijke ‘dosis’ X-chromosomen is zowel voor
man als vrouw gelijk aan 1, dus moeten vrouwen er 1
inactiveren
Mannen zijn altijd hemizygoot: ze hebben slechts 1
kopie van de genen op het X-chromosoom
o Consequentie voor klinische uitkomst van vrouwelijke
mutatiedragers penetrantie is zeer variabel
Als het fenotype dramatisch is en de fitness heel laag is
(bijvoorbeeld bij een geïsoleerde soort), dan is er een
hoog percentage nieuwe mutaties
