Kuks et al, Textbook of Clinical Neurology, 2023, 2th
Chapter 26; Spinocerebellar Disorders
Vaak zijn spinocerebellaire aandoeningen neurodegeneratieve ziekten. Ze bestaan uit een grote
groep zeldzame aandoeningen die gekenmerkt worden door verschillende manifestaties van
ataxia. Schade aan de corticospinale route is hét symptoom van andere neurodegeneratieve
ziekten, vooral spastische paraplegia én primaire laterale sclerose. Diagnose is wel verbeterd
sinds de komst van DNA onderzoek maar behandeling is nog steeds grotendeels
symptomatisch.
Neurodegeneratieve aandoeningen
Deze groep wordt gekenmerkt door klinische, neuropathologische en moleculaire kenmerken,
waarbij ze vaak erfelijk zijn. Bekende voorbeelden hier zijn Alzheimer of Parkinson. Echter zijn
de meeste ziektebeelden uit deze groepen zeldzaam.
Progressive
De meeste ziekten hebben hier erg langzame progressie. Om de diagnose te kunnen stellen is
het erg belangrijk om te weten op welke leeftijd de klachten begonnen, hoe de progressie zelf
was én of er een bepaalde type erfelijkheid was. Omdat de meeste neurodegeneratieve ziekten
zich zo langzaam ontwikkelen is het lastig te zeggen wanneer ze begonnen zijn, maar er zijn
uitzonderingen. Leber’s optic neuropathie veroorzaakt snel blindheid bij patiënten die eerder
nooit visuele klachten hadden. Uiteindelijk veroorzaken deze ziekten hevige beperkingen.
Selectief verlies van functie
Vanuit het neuropathologisch perspectief heeft elke neurodegeneratieve ziekte zijn eigen
kenmerk. Dit geeft duidelijke, klinisch herkenbare signalen, waardoor er bij de diagnose eerst
gekeken moet worden welke neuroanatomische systemen aangedaan zijn. Dit specifieke
celverval zien we in regio’s zoals de motorische voorhoorn, corticospinale route, frontale cortex,
gepigmenteerde cellen van de substantia Nigra.
Erfelijk en sporadisch voorkomen
De degeneratie ontstaat door een dysfunctie in het intraneuronale machinaire moleculaire
netwerk. Dit kan erfelijk zijn of extern, waarbij er een aantal externe factoren zijn waarvan we
weten dat ze invloed hebben; Manganese of alcohol. De meest voorkomende aandoeningen
komen zowel in de erfelijke als sporadische vormen voor; zo’n 10% van de patiënten met ALS,
Parkinson of Alzheimer heeft een genetische variant, terwijl de rest spontaan is. Er zijn veel
gendefecten geïdentificeerd, desondanks snappen we de mechanismen erachter nog niet. Een
duimregel is dat recessieve aandoeningen vaak vroeg beginnen (kinderleeftijd), dominante
aandoeningen bij volwassenen (20tm60), en sporadische degeneratieve aandoeningen later in
het leven (na de 50 jaar).
Classificatie van spinocerebellaire aandoeningen
Cerebellaire ataxie die langzaam progressief is over de loop van jaren komt vaak door een
NDD. Ondanks dat ze erg verschillend zijn, hebben de meest aandoeningen overeenkomende
symptomen. Ze worden gedifferentieerd op basis van klinische symptomen of een progressief
pyramidal tract syndrome. In de neurologie wordt “ataxie” gebruikt als een synoniem voor
coördinatieprobleem. Spinocerebellaire ataxie verwijst dan ook naar een groep
neurodegeneratieve aandoeningen die het cerebellum aandoen en in vele gevallen ook de
lange banen; pyramide baan, dorsale kolommen. Het voorvoegsel “spino-” verwijst naar
,aangedane lange banen. Als het erfelijk is spreken we van erfelijke ataxie. Spinocerebellaire
ataxie is een synoniem voor autosomaal dominanten cerebellaire ataxie. Diagnose was altijd
lastig maar de opkomst van moderne moleculaire genetische analyse technieken (next
generation sequencing) maakt het allemaal makkelijker.
Degeneratieve erfelijke varianten
● Spinocerebellaire ataxie; SCA1, SCA3 en SCA6
● Episodische ataxie; EA1, EA2
● Autosomaal recessieve cerebellaire ataxie (ARCA);
- Friedreich’s ataxie
- Ataxie telangiectasie
- ARSACS
- Niemann-Pick disease type C
- Ataxie met VitE deficiëntie
- Refsum disease
- Congenitale cerbellaire atrofie
● X-linked: EOCA en FXTAS
Niet erfelijk
- ILOCA
- MSA-C
Niet-degeneratieve aandoeningen met ataxie als opvallend kenmerk
● MS
● Alcohol misbruik
● Medicatie gebruik (Phenytoin, Cytostatics, Lithium)
● Auto-immuun
● Hypothyreoïdie
● Malabsorptie (VitB12, VitB1 en VitE)
● Inflammatie (varicella, rubella, syfilis, creutzfeldt-jacob disease en neuroborreliosis)
Spinocerebellaire ataxie
Symptomen
Het kan zich als syndroom op verschillende manieren presenteren; gait ataxie (lopen/staan),
extremiteit ataxie, oculomotor ataxie en dysartrie.
Gait ataxie is vaak het eerste symptoom wat men waarneemt, met onzekere, slecht
gecoördineerde stappen. Problemen met fietsen worden ook vaak genoemd door patiënten. Het
lopen is breed, irregulair en de hiel-teen test is abnormaal. Balans met staan en zitten kan ook
voorkomen en noemen we truncale ataxie. Ataxie van de armen geeft vooral beperking met
specifieke handelingen zoals een handtekening zetten, schrijven, sleutel in slot doen. De finger-
to-nose test is verzwakt óf er is overshoot bij de finger-to-finger test. Een klassiek teken van een
cerebellaire stoornis is ‘scannende spraak’ of ‘dronken spraak’, maar in veel gevallen is de
articulatiestoornis moeilijk te karakteriseren. De oogbewegingsstoornis die het meest
kenmerkend is voor een cerebellair syndroom is saccadische overshoot, maar er kunnen ook
onregelmatige, schokkerige oogbewegingen en nystagmus zijn.
Autosomaal dominante ataxie
De incidentie van deze variant in NW-europa is 3-5;100,000. Het is een heterogene groep
aandoeningen die een progressieve cerebellaire ataxie in de loop der jaren hebben als
, kenmerk. Door de toename van genetische diagnostiek kunnen we onderscheid maken op
basis van genotype, waarvan we er nu 40 kennen. Het meest voorkomende genotype is SCA3,
welke 30-40% van de ADCA families aandoet. Ook heeft hiervan 15% een SCA6 mutatie. Bij de
SCA’s zien we vaak een uitgebreide CAG trinucleotide repeat sequentie. We noemen ze de
PolyQ disorders. Ze zijn autosomaal dominant waardoor slechts één allel is aangedaan.
Des te langer deze CAG repeat des te eerder de ziekte begint. Door anticipatie kan de lengte
van generatie op generatie langer worden. De mate waarop het gen gemuteerd is (puntmutatie,
extensie) kan de klinische presentatie verklaren. Zo zit de repeat bij SCA6 in een gen voor een
component van een Ca2+-kanaal. Puntmutaties in dit specifieke gen geven niet alle langzaam
progressieve ataxie maar ook episodische ataxie type 2 of hemiplegische migraine. Het zijn
kanalopathieën waardoor Acetazolamide en Carbamazepine verlichting kunnen geven.
Autosomaal recessieve ataxie; Friedreich’s ataxie
Een zeldzame ziekte met een incidentie van 2;100,000. Het ontwikkelt gradueel tussen het 5e
en 25ste levensjaar met romp- en loop-ataxie als eerste symptoom. Areflexie van de benen en
aangedane epicritische sensatie in de benen vinden we hier ook bij. Later zien we bij
neurologische examinatie tendon areflexie en oogbewegings aandoeningen. Uiteindelijk zullen
alle patiënten cardiomyopathie ontwikkelen. Dit kan mogelijk onder controle worden gebracht
middels co-enzym Q analogen. De ziekte is langzaam progressief; 50% is rolstoelgebonden bij
25 jaar.
De oorzaak is een verlengde GAA-repeat in het eerste intron van het FRDA-gen. Dit geeft
verstoring in het gen lezen en verminderd het niveau van frataxine (eiwit) in de cellen. Omdat de
mutatie op beide allelen zit treedt er amper eiwitproductie op. Er is een loss-of-function mutatie,
wat de onset op jonge leeftijd verklaard. Des te langer de GAA-repeat, des te groter de reductie
in frataxine levels en des te eerder de klachten beginnen. Vermoedelijk draagt 1;80 tot 1;120
een gemuteerd FRDA-gen.
Non-erfelijke ataxie
Bij sporadische ataxie dienen eerst een boel andere oorzaken uitgesloten te worden voordat
een idiopathische degeneratieve aandoening kan ontstaan. Er kunnen veel aanvullende
onderzoeken gedaan worden maar de standaard lijst bestaat uit; MRI-scan van de hersenen,
schildklierfunctie test, levels van VitB1, B12 en E, syfilis serologie én een test voor antigliadine
antilichamen (coeliakie). Bij jonge patiënten met sporadische presentatie wordt het aanbevolen
om DNA-testen voor de erfelijke vormen uit te voeren.
Progressieve idiopathische sporadische ataxie die op oudere leeftijd begint, is meestal de
cerebellaire variant van multipele systeematrofie (MSA-C) of idiopathische cerebellaire ataxie
die op latere leeftijd begint (ILOCA).
- MSA-C; een relatief snel, progressieve aandoening die niet alleen cereballaire ataxie
geeft maar ook parkinsonisme en autonome aandoening. Het geeft fors beperkte
mobiliteit, spraak en slikproblemen, aangedane bloeddruk regulatie en urogenitale
dysfunctie. De mediane overleving tussen symptoom presentatie en overlijden is 9 jaar.
- ILOCA; een residuale diagnose wanneer er niks anders gevonden kan worden. Het is
meestal een progressieve geïsoleerde cerebellaire ataxie die zich relatief langzaam en
goedaardig ontwikkelt. De levensverwachting wordt over het algemeen als normaal
beschouwd. ILOCA is waarschijnlijk een verzamelnaam voor verschillende
Chapter 26; Spinocerebellar Disorders
Vaak zijn spinocerebellaire aandoeningen neurodegeneratieve ziekten. Ze bestaan uit een grote
groep zeldzame aandoeningen die gekenmerkt worden door verschillende manifestaties van
ataxia. Schade aan de corticospinale route is hét symptoom van andere neurodegeneratieve
ziekten, vooral spastische paraplegia én primaire laterale sclerose. Diagnose is wel verbeterd
sinds de komst van DNA onderzoek maar behandeling is nog steeds grotendeels
symptomatisch.
Neurodegeneratieve aandoeningen
Deze groep wordt gekenmerkt door klinische, neuropathologische en moleculaire kenmerken,
waarbij ze vaak erfelijk zijn. Bekende voorbeelden hier zijn Alzheimer of Parkinson. Echter zijn
de meeste ziektebeelden uit deze groepen zeldzaam.
Progressive
De meeste ziekten hebben hier erg langzame progressie. Om de diagnose te kunnen stellen is
het erg belangrijk om te weten op welke leeftijd de klachten begonnen, hoe de progressie zelf
was én of er een bepaalde type erfelijkheid was. Omdat de meeste neurodegeneratieve ziekten
zich zo langzaam ontwikkelen is het lastig te zeggen wanneer ze begonnen zijn, maar er zijn
uitzonderingen. Leber’s optic neuropathie veroorzaakt snel blindheid bij patiënten die eerder
nooit visuele klachten hadden. Uiteindelijk veroorzaken deze ziekten hevige beperkingen.
Selectief verlies van functie
Vanuit het neuropathologisch perspectief heeft elke neurodegeneratieve ziekte zijn eigen
kenmerk. Dit geeft duidelijke, klinisch herkenbare signalen, waardoor er bij de diagnose eerst
gekeken moet worden welke neuroanatomische systemen aangedaan zijn. Dit specifieke
celverval zien we in regio’s zoals de motorische voorhoorn, corticospinale route, frontale cortex,
gepigmenteerde cellen van de substantia Nigra.
Erfelijk en sporadisch voorkomen
De degeneratie ontstaat door een dysfunctie in het intraneuronale machinaire moleculaire
netwerk. Dit kan erfelijk zijn of extern, waarbij er een aantal externe factoren zijn waarvan we
weten dat ze invloed hebben; Manganese of alcohol. De meest voorkomende aandoeningen
komen zowel in de erfelijke als sporadische vormen voor; zo’n 10% van de patiënten met ALS,
Parkinson of Alzheimer heeft een genetische variant, terwijl de rest spontaan is. Er zijn veel
gendefecten geïdentificeerd, desondanks snappen we de mechanismen erachter nog niet. Een
duimregel is dat recessieve aandoeningen vaak vroeg beginnen (kinderleeftijd), dominante
aandoeningen bij volwassenen (20tm60), en sporadische degeneratieve aandoeningen later in
het leven (na de 50 jaar).
Classificatie van spinocerebellaire aandoeningen
Cerebellaire ataxie die langzaam progressief is over de loop van jaren komt vaak door een
NDD. Ondanks dat ze erg verschillend zijn, hebben de meest aandoeningen overeenkomende
symptomen. Ze worden gedifferentieerd op basis van klinische symptomen of een progressief
pyramidal tract syndrome. In de neurologie wordt “ataxie” gebruikt als een synoniem voor
coördinatieprobleem. Spinocerebellaire ataxie verwijst dan ook naar een groep
neurodegeneratieve aandoeningen die het cerebellum aandoen en in vele gevallen ook de
lange banen; pyramide baan, dorsale kolommen. Het voorvoegsel “spino-” verwijst naar
,aangedane lange banen. Als het erfelijk is spreken we van erfelijke ataxie. Spinocerebellaire
ataxie is een synoniem voor autosomaal dominanten cerebellaire ataxie. Diagnose was altijd
lastig maar de opkomst van moderne moleculaire genetische analyse technieken (next
generation sequencing) maakt het allemaal makkelijker.
Degeneratieve erfelijke varianten
● Spinocerebellaire ataxie; SCA1, SCA3 en SCA6
● Episodische ataxie; EA1, EA2
● Autosomaal recessieve cerebellaire ataxie (ARCA);
- Friedreich’s ataxie
- Ataxie telangiectasie
- ARSACS
- Niemann-Pick disease type C
- Ataxie met VitE deficiëntie
- Refsum disease
- Congenitale cerbellaire atrofie
● X-linked: EOCA en FXTAS
Niet erfelijk
- ILOCA
- MSA-C
Niet-degeneratieve aandoeningen met ataxie als opvallend kenmerk
● MS
● Alcohol misbruik
● Medicatie gebruik (Phenytoin, Cytostatics, Lithium)
● Auto-immuun
● Hypothyreoïdie
● Malabsorptie (VitB12, VitB1 en VitE)
● Inflammatie (varicella, rubella, syfilis, creutzfeldt-jacob disease en neuroborreliosis)
Spinocerebellaire ataxie
Symptomen
Het kan zich als syndroom op verschillende manieren presenteren; gait ataxie (lopen/staan),
extremiteit ataxie, oculomotor ataxie en dysartrie.
Gait ataxie is vaak het eerste symptoom wat men waarneemt, met onzekere, slecht
gecoördineerde stappen. Problemen met fietsen worden ook vaak genoemd door patiënten. Het
lopen is breed, irregulair en de hiel-teen test is abnormaal. Balans met staan en zitten kan ook
voorkomen en noemen we truncale ataxie. Ataxie van de armen geeft vooral beperking met
specifieke handelingen zoals een handtekening zetten, schrijven, sleutel in slot doen. De finger-
to-nose test is verzwakt óf er is overshoot bij de finger-to-finger test. Een klassiek teken van een
cerebellaire stoornis is ‘scannende spraak’ of ‘dronken spraak’, maar in veel gevallen is de
articulatiestoornis moeilijk te karakteriseren. De oogbewegingsstoornis die het meest
kenmerkend is voor een cerebellair syndroom is saccadische overshoot, maar er kunnen ook
onregelmatige, schokkerige oogbewegingen en nystagmus zijn.
Autosomaal dominante ataxie
De incidentie van deze variant in NW-europa is 3-5;100,000. Het is een heterogene groep
aandoeningen die een progressieve cerebellaire ataxie in de loop der jaren hebben als
, kenmerk. Door de toename van genetische diagnostiek kunnen we onderscheid maken op
basis van genotype, waarvan we er nu 40 kennen. Het meest voorkomende genotype is SCA3,
welke 30-40% van de ADCA families aandoet. Ook heeft hiervan 15% een SCA6 mutatie. Bij de
SCA’s zien we vaak een uitgebreide CAG trinucleotide repeat sequentie. We noemen ze de
PolyQ disorders. Ze zijn autosomaal dominant waardoor slechts één allel is aangedaan.
Des te langer deze CAG repeat des te eerder de ziekte begint. Door anticipatie kan de lengte
van generatie op generatie langer worden. De mate waarop het gen gemuteerd is (puntmutatie,
extensie) kan de klinische presentatie verklaren. Zo zit de repeat bij SCA6 in een gen voor een
component van een Ca2+-kanaal. Puntmutaties in dit specifieke gen geven niet alle langzaam
progressieve ataxie maar ook episodische ataxie type 2 of hemiplegische migraine. Het zijn
kanalopathieën waardoor Acetazolamide en Carbamazepine verlichting kunnen geven.
Autosomaal recessieve ataxie; Friedreich’s ataxie
Een zeldzame ziekte met een incidentie van 2;100,000. Het ontwikkelt gradueel tussen het 5e
en 25ste levensjaar met romp- en loop-ataxie als eerste symptoom. Areflexie van de benen en
aangedane epicritische sensatie in de benen vinden we hier ook bij. Later zien we bij
neurologische examinatie tendon areflexie en oogbewegings aandoeningen. Uiteindelijk zullen
alle patiënten cardiomyopathie ontwikkelen. Dit kan mogelijk onder controle worden gebracht
middels co-enzym Q analogen. De ziekte is langzaam progressief; 50% is rolstoelgebonden bij
25 jaar.
De oorzaak is een verlengde GAA-repeat in het eerste intron van het FRDA-gen. Dit geeft
verstoring in het gen lezen en verminderd het niveau van frataxine (eiwit) in de cellen. Omdat de
mutatie op beide allelen zit treedt er amper eiwitproductie op. Er is een loss-of-function mutatie,
wat de onset op jonge leeftijd verklaard. Des te langer de GAA-repeat, des te groter de reductie
in frataxine levels en des te eerder de klachten beginnen. Vermoedelijk draagt 1;80 tot 1;120
een gemuteerd FRDA-gen.
Non-erfelijke ataxie
Bij sporadische ataxie dienen eerst een boel andere oorzaken uitgesloten te worden voordat
een idiopathische degeneratieve aandoening kan ontstaan. Er kunnen veel aanvullende
onderzoeken gedaan worden maar de standaard lijst bestaat uit; MRI-scan van de hersenen,
schildklierfunctie test, levels van VitB1, B12 en E, syfilis serologie én een test voor antigliadine
antilichamen (coeliakie). Bij jonge patiënten met sporadische presentatie wordt het aanbevolen
om DNA-testen voor de erfelijke vormen uit te voeren.
Progressieve idiopathische sporadische ataxie die op oudere leeftijd begint, is meestal de
cerebellaire variant van multipele systeematrofie (MSA-C) of idiopathische cerebellaire ataxie
die op latere leeftijd begint (ILOCA).
- MSA-C; een relatief snel, progressieve aandoening die niet alleen cereballaire ataxie
geeft maar ook parkinsonisme en autonome aandoening. Het geeft fors beperkte
mobiliteit, spraak en slikproblemen, aangedane bloeddruk regulatie en urogenitale
dysfunctie. De mediane overleving tussen symptoom presentatie en overlijden is 9 jaar.
- ILOCA; een residuale diagnose wanneer er niks anders gevonden kan worden. Het is
meestal een progressieve geïsoleerde cerebellaire ataxie die zich relatief langzaam en
goedaardig ontwikkelt. De levensverwachting wordt over het algemeen als normaal
beschouwd. ILOCA is waarschijnlijk een verzamelnaam voor verschillende
