Tema 1: Conceptos fundamentales de la regulación metabólica
1. Conceptos clave de la regulación metabólica
El metabolismo, término acuñado por Theodor Schwann, engloba los procesos químicos y físicos
mediante los cuales el organismo convierte o utiliza energía para funciones vitales como la contracción
muscular, la digestión y el funcionamiento nervioso.
La regulación metabólica es esencial porque el flujo no puede ser constante; debe adaptarse a las
necesidades del organismo a través de la integración de rutas y la comunicación entre tejidos. Existen dos
grandes tipos de mecanismos reguladores:
• Estáticos: Particulares de cada tejido (isoenzimas, transportadores específicos).
• Dinámicos: Que pueden ser a corto plazo (segundos/minutos, actuando sobre la actividad de
enzimas preexistentes) o a largo plazo (horas/días, actuando sobre la cantidad de enzima
sintetizada).
2. Mecanismos particulares de cada tejido (Estáticos)
2.1. Enzimas exclusivos de tejidos e isoenzimas
• Isoenzimas: Son familias de enzimas que catalizan la misma reacción pero difieren en su
estructura y propiedades físico-químicas (como la Km o carga). Un ejemplo clave es la Lactato
Deshidrogenasa (LDH), un tetrámero con distintas combinaciones de cadenas (A y B) según el
tejido, lo que permite un ajuste fino del metabolismo.
• Ejemplo de la Glucosa:
o Glucoquinasa (Hígado): Tiene una Km alta (10 mM), funcionando solo cuando la
glucosa es abundante para su almacenamiento (fines glucogénicos).
o Hexoquinasa (Músculo/Extrahepático): Tiene una Km muy baja (0.1 mM) y alta
afinidad, permitiendo usar glucosa incluso cuando los niveles plasmáticos son escasos.
, • Exclusividad tisular: Algunas enzimas solo existen en tejidos específicos. La Glucosa-6-
fosfatasa solo se encuentra en el hígado y riñones, permitiendo liberar glucosa libre a la sangre
para mantener la homeostasis, función que el músculo no puede realizar.
2.2. Flujo a través de membranas (Transportadores específicos)
El transporte de nutrientes a través de la membrana es un punto crítico de control:
• GLUT (Transportadores de glucosa): Son proteínas uniportadoras. El GLUT1 y GLUT3 se
encargan de la captación basal en casi todas las células. El GLUT2 (hígado/páncreas) permite una
captación o liberación rápida, mientras que el GLUT4 (músculo/adiposo) es el único sensible a la
insulina.
• SGLT: Son simportadores de Sodio/Glucosa en intestino y riñón que concentran glucosa contra
gradiente. Poseen 14 hélices alfa: las 1-9 para el sodio y las 10-14 para la glucosa.
• FATP: Proteínas de membrana que facilitan la captación de ácidos grasos.
3. Mecanismos a corto plazo (Dinámicos)
3.1. Modulación de la actividad enzimática y translocación
• Modificaciones covalentes: Adición de grupos químicos (como la fosforilación de Ser, Tyr, Thr)
mediante enlaces covalentes. Es un proceso catalizado, reversible y rápido que activa o inactiva
la enzima.
• Efectores alostéricos: Moléculas que se unen a centros distintos del activo.
Los activadores desplazan el equilibrio hacia el estado relajado (R) y los inhibidores hacia
el estado tenso (T). Ejemplo: La ATCasa es inhibida por el CTP (producto final) y activada por el
ATP.
• Asociación con proteínas reguladoras: Ejemplo de la Proteína Quinasa A (PKA), cuyas
subunidades catalíticas se liberan y activan cuando el cAMP se une a sus subunidades
reguladoras.
, • Secuestro o translocación:
o Glucoquinasa (GK): Es secuestrada en el núcleo por la proteína GKRP durante la
hipoglucemia para evitar que el hígado consuma glucosa innecesariamente.
o GLUT4: En respuesta a la insulina (vía PI3K), se transloca desde vesículas internas a la
membrana plasmática para captar glucosa en el músculo.
3.2. Metabolitos y señalización (Señales internas y externas)
• Señales internas: Metabolitos de la propia vía ajustan el flujo. El feed-forward activa pasos
posteriores (ej. F-1,6-BP activa a la piruvato quinasa), mientras que el feed-back o inhibición por
producto lo suprime.
• Señales externas: Hormonas como la insulina, glucagón y adrenalina coordinan el metabolismo
entre distintos tejidos. Estas señales se transmiten mediante cascadas de señalización, que
permiten una amplificación notablede la respuesta inicial.
3.3. Componentes de las rutas de transducción
Incluyen receptores (tirosina quinasa como el de insulina o acoplados a proteína G como el del
glucagón), segundos mensajeros (cAMP, Ca²⁺, IP₃, PIP₃), quinasas (PKA, AKT, AMPK) y fosfatasas (como la
PP-1).
4. Mecanismos a largo plazo (Dinámicos)
4.1. Regulación transcripcional y post-transcripcional
Estos mecanismos controlan el número total de moléculas de enzima, modulando la expresión génica.
• Control transcripcional: Mediado por factores de transcripción que responden a señales
externas.
o ChREBP: Regula genes de la glucólisis y lipogénesis en respuesta a carbohidratos.
o SREBP: SREBP-1 activa genes para la síntesis de ácidos grasos, mientras que SREBP-
2 regula el receptor de LDL y la síntesis de colesterol.
• Control post-transcripcional: Un ejemplo fundamental es la edición del ARNm de la ApoB. En el
hígado se produce ApoB-100 (transporte de colesterol), pero en el intestino, la enzima APOBEC-
1 convierte una citidina en uridina, creando un codón de parada prematuro que genera la ApoB-
48, necesaria para la absorción de lípidos en los quilomicrones.
, 5. Mensajes clave para el examen
• El flujo metabólico se adapta mediante la integración y comunicación intertisular.
• Cada tejido posee un perfil metabólico único (regulación estática).
• La regulación dinámica a corto plazo modifica la actividad de las enzimas, mientras que a largo
plazo se controla su síntesis (principalmente transcripcional).
1. Conceptos clave de la regulación metabólica
El metabolismo, término acuñado por Theodor Schwann, engloba los procesos químicos y físicos
mediante los cuales el organismo convierte o utiliza energía para funciones vitales como la contracción
muscular, la digestión y el funcionamiento nervioso.
La regulación metabólica es esencial porque el flujo no puede ser constante; debe adaptarse a las
necesidades del organismo a través de la integración de rutas y la comunicación entre tejidos. Existen dos
grandes tipos de mecanismos reguladores:
• Estáticos: Particulares de cada tejido (isoenzimas, transportadores específicos).
• Dinámicos: Que pueden ser a corto plazo (segundos/minutos, actuando sobre la actividad de
enzimas preexistentes) o a largo plazo (horas/días, actuando sobre la cantidad de enzima
sintetizada).
2. Mecanismos particulares de cada tejido (Estáticos)
2.1. Enzimas exclusivos de tejidos e isoenzimas
• Isoenzimas: Son familias de enzimas que catalizan la misma reacción pero difieren en su
estructura y propiedades físico-químicas (como la Km o carga). Un ejemplo clave es la Lactato
Deshidrogenasa (LDH), un tetrámero con distintas combinaciones de cadenas (A y B) según el
tejido, lo que permite un ajuste fino del metabolismo.
• Ejemplo de la Glucosa:
o Glucoquinasa (Hígado): Tiene una Km alta (10 mM), funcionando solo cuando la
glucosa es abundante para su almacenamiento (fines glucogénicos).
o Hexoquinasa (Músculo/Extrahepático): Tiene una Km muy baja (0.1 mM) y alta
afinidad, permitiendo usar glucosa incluso cuando los niveles plasmáticos son escasos.
, • Exclusividad tisular: Algunas enzimas solo existen en tejidos específicos. La Glucosa-6-
fosfatasa solo se encuentra en el hígado y riñones, permitiendo liberar glucosa libre a la sangre
para mantener la homeostasis, función que el músculo no puede realizar.
2.2. Flujo a través de membranas (Transportadores específicos)
El transporte de nutrientes a través de la membrana es un punto crítico de control:
• GLUT (Transportadores de glucosa): Son proteínas uniportadoras. El GLUT1 y GLUT3 se
encargan de la captación basal en casi todas las células. El GLUT2 (hígado/páncreas) permite una
captación o liberación rápida, mientras que el GLUT4 (músculo/adiposo) es el único sensible a la
insulina.
• SGLT: Son simportadores de Sodio/Glucosa en intestino y riñón que concentran glucosa contra
gradiente. Poseen 14 hélices alfa: las 1-9 para el sodio y las 10-14 para la glucosa.
• FATP: Proteínas de membrana que facilitan la captación de ácidos grasos.
3. Mecanismos a corto plazo (Dinámicos)
3.1. Modulación de la actividad enzimática y translocación
• Modificaciones covalentes: Adición de grupos químicos (como la fosforilación de Ser, Tyr, Thr)
mediante enlaces covalentes. Es un proceso catalizado, reversible y rápido que activa o inactiva
la enzima.
• Efectores alostéricos: Moléculas que se unen a centros distintos del activo.
Los activadores desplazan el equilibrio hacia el estado relajado (R) y los inhibidores hacia
el estado tenso (T). Ejemplo: La ATCasa es inhibida por el CTP (producto final) y activada por el
ATP.
• Asociación con proteínas reguladoras: Ejemplo de la Proteína Quinasa A (PKA), cuyas
subunidades catalíticas se liberan y activan cuando el cAMP se une a sus subunidades
reguladoras.
, • Secuestro o translocación:
o Glucoquinasa (GK): Es secuestrada en el núcleo por la proteína GKRP durante la
hipoglucemia para evitar que el hígado consuma glucosa innecesariamente.
o GLUT4: En respuesta a la insulina (vía PI3K), se transloca desde vesículas internas a la
membrana plasmática para captar glucosa en el músculo.
3.2. Metabolitos y señalización (Señales internas y externas)
• Señales internas: Metabolitos de la propia vía ajustan el flujo. El feed-forward activa pasos
posteriores (ej. F-1,6-BP activa a la piruvato quinasa), mientras que el feed-back o inhibición por
producto lo suprime.
• Señales externas: Hormonas como la insulina, glucagón y adrenalina coordinan el metabolismo
entre distintos tejidos. Estas señales se transmiten mediante cascadas de señalización, que
permiten una amplificación notablede la respuesta inicial.
3.3. Componentes de las rutas de transducción
Incluyen receptores (tirosina quinasa como el de insulina o acoplados a proteína G como el del
glucagón), segundos mensajeros (cAMP, Ca²⁺, IP₃, PIP₃), quinasas (PKA, AKT, AMPK) y fosfatasas (como la
PP-1).
4. Mecanismos a largo plazo (Dinámicos)
4.1. Regulación transcripcional y post-transcripcional
Estos mecanismos controlan el número total de moléculas de enzima, modulando la expresión génica.
• Control transcripcional: Mediado por factores de transcripción que responden a señales
externas.
o ChREBP: Regula genes de la glucólisis y lipogénesis en respuesta a carbohidratos.
o SREBP: SREBP-1 activa genes para la síntesis de ácidos grasos, mientras que SREBP-
2 regula el receptor de LDL y la síntesis de colesterol.
• Control post-transcripcional: Un ejemplo fundamental es la edición del ARNm de la ApoB. En el
hígado se produce ApoB-100 (transporte de colesterol), pero en el intestino, la enzima APOBEC-
1 convierte una citidina en uridina, creando un codón de parada prematuro que genera la ApoB-
48, necesaria para la absorción de lípidos en los quilomicrones.
, 5. Mensajes clave para el examen
• El flujo metabólico se adapta mediante la integración y comunicación intertisular.
• Cada tejido posee un perfil metabólico único (regulación estática).
• La regulación dinámica a corto plazo modifica la actividad de las enzimas, mientras que a largo
plazo se controla su síntesis (principalmente transcripcional).
