Farmacologie Deel 5
NSAIDs
- NSAIDs = niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen
- Meeste NSAIDs: zowel COX-1 als COX-2 inhiberen → inhibitie synthese PGs en TXs
- COX-2 inhibitie → beoogde analgetische, antipyretische en anti-inflammatoire effecten
- COX-1 inhibitie → oorzaak van ongewenste effecten door interferentie met normale cel en
orgaan homeostase
1. Chemie van NSAIDs
- Vanuit chemisch standpunt: NSAIDs vormen heterogene groep verbindingen (meeste zwakke
organische zuren) met gemeenschappelijk werkingsmechanisme
- Aspirine: prototype NSAID -> spreken van ‘aspirine-achtige gm’
- Volgens chemische structuur onderscheiden:
o Salicylaten: acetylsalicylzuur (ASA), sulfasalazine
o Para-aminofenol of aniline derivaten: paracetamol, fenacetine
o Arylazijnzuurderivaten: indometacine, aceclofenac, diclofenac, ketorolac
o Arylpropionzuurderivaten: ibuprofen, naproxen, (dex)ketoprofen, flurbiprofen
o Fenamaten of N-fenylanthranylzuurderivaten: mefenaminezuur, meclofenaminezuur
o Pyrazolon derivaten: metamizol, fenylbutazone
o Oxicams: meloxicam, piroxicam, tenoxicam
o COX-2 selectieve NSAIDs of Coxibs: celecoxib, etoricoxib en parecoxib
2. Werkingsmechanisme van NSAIDS
- Acetylsalicylzuur (aspirine): enige NSAID dat covalent, irreversibel bindt met COX-1 én COX-2
- Alle andere NSAIDs: reversibele COX-inhibitie → minder synthese van prostanoïden (zowel
PGs als TXs)
- COX-inhibitie → stijging productie van LTs door toegenomen aanbod van substraat aan
enzym lipoxygenase
- COX-inhibitie is niet selectief, maar COX-1 en COX-2 vertonen verschillende gevoeligheid
voor inhibitie door verschillende NSAIDs -> afh vh NSAID preferentieel COX-1, beide, of
preferentieel COX-2 inhibitie
- Hoe is COX-inhibitie ontstekingsremmend, pijnbestrijdend en koortswerend?
o Calor, rubor, tumor:
▪ Vasodilatatie door PGE2 en PGI2 → oedeemvorming, toegenomen
doorbloeding, warmte
▪ NSAIDs → inhibitie PG synthese → verminderde vasodilatatie,
oedeemvorming, capillaire lekkage
o Dolor:
▪ IL-1 en TNF veroorzaken vrijstelling van PGs → PGs potentiëren de
gevoeligheid van afferente zenuwen voor bradykinine en histamine →
hyperalgesie (= verhoogde pijngevoeligheid van pijnvezels)
▪ NSAIDs → inhibitie PG synthese → voorkomt hyperalgesie
▪ Het pijnstillend effect van NSAIDs is krachtiger naarmate inflammatie en
weefselschade aan basis liggen vd pijn.
o Koorts
▪ Hypothalamus regelt lichaamstemperatuur
▪ PGE2 gevormd door COX-3 o.i.v. cytokines (IL-1 en TNF) → PGE2 stimuleert
hypothalamus tot verhogen vd lichaamstemperatuur → koorts
▪ NSAIDs → inhibitie PG synthese → koortswerend (want voorkomt het
stimulerend effect op hypothalamus)
©Elise Vanoverschelde
,Farmacologie Deel 5
3. Farmacokinetiek
- Meeste NSAIDs zijn zwakke organische zuren
- Goed geabsorbeerd per oraal
- Orale biologische beschikbaarheid weinig beïnvloed door voedsel
- Hoge proteïnebinding (>98%)
- Overwegend renaal geklaard (ook CYP450 biotransformatie)
- Op basis van t1/2 twee groepen onderscheiden:
o NSAIDs met korte t1/2 (<6u, 3 tot 4 doseringen/dag)
o NSAIDs met lange t1/2 (>10u, 1 tot 2 doseringen/dag)
- Snelheid van absorptie belangrijk bij keuze NSAID:
o Snelle absorptie gewenst bij ernstige/acute pijn
o Trage absorptiesnelheid voor vb osteoarthritis (chronische klachten)
4. Farmacodynamiek
- Alle NSAIDs hebben anti-inflammatoire, analgetische en antipyretische effecten, maar er zijn
belangrijke onderlinge verschillen
o Paracetamol: vrijwel NIET anti-inflammatoir
o Indometacine: zeer krachtig anti-inflammatoir
- Als analgeticum: NSAIDS effectief bij milde tot matige pijn toestanden zonder uitgesproken
CNS effecten te vertonen
→ NSAIDS behoren tot niet-opioïde of niet-sedatieve analgetica
Beantwoordt goed aan NSAIDs:
o Postoperatieve pijn
o Pijn gepaard gaande met inflammatie en weefselbeschadiging
- Inhibitie van TXA2 synthese in bloedplaatjes → verminderde bloedplaatjesaggregatie →
verlenging van bloedingstijd: NSAIDS zijn ook anti-aggregantia
5. Indicaties
- Traumatische, degeneratieve en inflammatoire aandoeningen vh locomotorisch stelsel
- Inflammatoire pijn (vb postoperatieve pijn, hoofdpijn, tandpijn, spierpijn, rugpijn, kankerpijn)
- Behandeling van primaire dysmenorroe
- Sluiting van ductus arteriosus bij neonaten
- Onderdrukken koorts
©Elise Vanoverschelde
, Farmacologie Deel 5
6. Bijwerkingen
- Beoogde effecten: gevolg van COX-2 inhibitie
- Bijwerkingen: vooral gevolg van COX-1 inhibitie
- Bijwerkingen die gevolg zijn van werkingsmechanisme van NSAIDs (COX-1 inhibitie):
o Gastro-intestinaal
o Bloedplaatjes
o Renaal en cardiovasculair
- Andere:
o Overgevoeligheidsreacties
o Hepatotoxiciteit en hematologische toxiciteit
o (eigenlijk ook baring vertragen door COX-inhibitie (zie verder))
6.1. Gastro-intestinaal
- GI-bijwerkingen vooral:
o Op oudere leeftijd (>65 jaar)
o Bij combinatie van NSAIDs of combinatie van NSAIDs met corticosteroïden of alcohol
of anticoagulantia (of anti-aggregantia)
o Bij langdurig en hoog doseren
o Bij voorgeschiedenis van peptische aandoeningen
- Typische klachten:
o Dyspepsie, pyrosis, gastritis, ulceraties (vooral prepyloor), soms met fatale afloop
- Praktische aanbevelingen:
o Neem NSAIDs met de maaltijd en met voldoende water
o Maagsapresistente (enteric coated) tablet geeft minder lokale irritatie vd GI-mucosa,
maar werkt langzamer en veroorzaakt nog steeds ongewenste GI-effecten via
systemische weg.
o Misoprostol (PGE1 analoog) samen met NSAID is cytoprotectief, maar wordt wegens
oa diarree niet goed getolereerd (en denk aan CI !!!!!)
6.2. Bloedplaatjes
- Inhibitie van TXA2 synthese → remming bloedplaatjesaggregatie → verlenging bloedingstijd
→ in geval van GI-ulceraties: gevaar op maag-darmbloedingen is reëel,
vooral bij gebruik van aspirine, thienopyridines of antistolling
6.3. Renaal en cardiovasculair
- Invloed op nierfunctie bij gezonde personen: verwaarloosbaar
- Bij verminderde nierfunctie: uitlokken van acute nierinsufficiëntie
(renale perfusie afhankelijk van endogene PG synthese:
PG synthese geremd → verminderde nierperfusie → verminderde water en zout excretie
(dus water en zout retentie))
- Bij chronisch hartfalen, levercirrhose en nierinsufficiëntie:
NSAIDs onderdrukken diurese, natriurese, kaliurese → oedeem, overvulling, acuut
orgaanfalen
6.4. Overgevoeligheidsreacties
- Milde intolerantie (allergie): frequent, veelal onder vorm van urticaria of andere huidrashes
- Idiosyncrasie (hypersensitiviteit):
o Zeldzaam
o Intolerantie tot uiting onder vorm van levensbedreigende overgevoeligheidsreacties:
rhinitis, angio-oedeem, urticaria, bronchospasmen, larynxoedeem, hypotensie, shock
©Elise Vanoverschelde
NSAIDs
- NSAIDs = niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen
- Meeste NSAIDs: zowel COX-1 als COX-2 inhiberen → inhibitie synthese PGs en TXs
- COX-2 inhibitie → beoogde analgetische, antipyretische en anti-inflammatoire effecten
- COX-1 inhibitie → oorzaak van ongewenste effecten door interferentie met normale cel en
orgaan homeostase
1. Chemie van NSAIDs
- Vanuit chemisch standpunt: NSAIDs vormen heterogene groep verbindingen (meeste zwakke
organische zuren) met gemeenschappelijk werkingsmechanisme
- Aspirine: prototype NSAID -> spreken van ‘aspirine-achtige gm’
- Volgens chemische structuur onderscheiden:
o Salicylaten: acetylsalicylzuur (ASA), sulfasalazine
o Para-aminofenol of aniline derivaten: paracetamol, fenacetine
o Arylazijnzuurderivaten: indometacine, aceclofenac, diclofenac, ketorolac
o Arylpropionzuurderivaten: ibuprofen, naproxen, (dex)ketoprofen, flurbiprofen
o Fenamaten of N-fenylanthranylzuurderivaten: mefenaminezuur, meclofenaminezuur
o Pyrazolon derivaten: metamizol, fenylbutazone
o Oxicams: meloxicam, piroxicam, tenoxicam
o COX-2 selectieve NSAIDs of Coxibs: celecoxib, etoricoxib en parecoxib
2. Werkingsmechanisme van NSAIDS
- Acetylsalicylzuur (aspirine): enige NSAID dat covalent, irreversibel bindt met COX-1 én COX-2
- Alle andere NSAIDs: reversibele COX-inhibitie → minder synthese van prostanoïden (zowel
PGs als TXs)
- COX-inhibitie → stijging productie van LTs door toegenomen aanbod van substraat aan
enzym lipoxygenase
- COX-inhibitie is niet selectief, maar COX-1 en COX-2 vertonen verschillende gevoeligheid
voor inhibitie door verschillende NSAIDs -> afh vh NSAID preferentieel COX-1, beide, of
preferentieel COX-2 inhibitie
- Hoe is COX-inhibitie ontstekingsremmend, pijnbestrijdend en koortswerend?
o Calor, rubor, tumor:
▪ Vasodilatatie door PGE2 en PGI2 → oedeemvorming, toegenomen
doorbloeding, warmte
▪ NSAIDs → inhibitie PG synthese → verminderde vasodilatatie,
oedeemvorming, capillaire lekkage
o Dolor:
▪ IL-1 en TNF veroorzaken vrijstelling van PGs → PGs potentiëren de
gevoeligheid van afferente zenuwen voor bradykinine en histamine →
hyperalgesie (= verhoogde pijngevoeligheid van pijnvezels)
▪ NSAIDs → inhibitie PG synthese → voorkomt hyperalgesie
▪ Het pijnstillend effect van NSAIDs is krachtiger naarmate inflammatie en
weefselschade aan basis liggen vd pijn.
o Koorts
▪ Hypothalamus regelt lichaamstemperatuur
▪ PGE2 gevormd door COX-3 o.i.v. cytokines (IL-1 en TNF) → PGE2 stimuleert
hypothalamus tot verhogen vd lichaamstemperatuur → koorts
▪ NSAIDs → inhibitie PG synthese → koortswerend (want voorkomt het
stimulerend effect op hypothalamus)
©Elise Vanoverschelde
,Farmacologie Deel 5
3. Farmacokinetiek
- Meeste NSAIDs zijn zwakke organische zuren
- Goed geabsorbeerd per oraal
- Orale biologische beschikbaarheid weinig beïnvloed door voedsel
- Hoge proteïnebinding (>98%)
- Overwegend renaal geklaard (ook CYP450 biotransformatie)
- Op basis van t1/2 twee groepen onderscheiden:
o NSAIDs met korte t1/2 (<6u, 3 tot 4 doseringen/dag)
o NSAIDs met lange t1/2 (>10u, 1 tot 2 doseringen/dag)
- Snelheid van absorptie belangrijk bij keuze NSAID:
o Snelle absorptie gewenst bij ernstige/acute pijn
o Trage absorptiesnelheid voor vb osteoarthritis (chronische klachten)
4. Farmacodynamiek
- Alle NSAIDs hebben anti-inflammatoire, analgetische en antipyretische effecten, maar er zijn
belangrijke onderlinge verschillen
o Paracetamol: vrijwel NIET anti-inflammatoir
o Indometacine: zeer krachtig anti-inflammatoir
- Als analgeticum: NSAIDS effectief bij milde tot matige pijn toestanden zonder uitgesproken
CNS effecten te vertonen
→ NSAIDS behoren tot niet-opioïde of niet-sedatieve analgetica
Beantwoordt goed aan NSAIDs:
o Postoperatieve pijn
o Pijn gepaard gaande met inflammatie en weefselbeschadiging
- Inhibitie van TXA2 synthese in bloedplaatjes → verminderde bloedplaatjesaggregatie →
verlenging van bloedingstijd: NSAIDS zijn ook anti-aggregantia
5. Indicaties
- Traumatische, degeneratieve en inflammatoire aandoeningen vh locomotorisch stelsel
- Inflammatoire pijn (vb postoperatieve pijn, hoofdpijn, tandpijn, spierpijn, rugpijn, kankerpijn)
- Behandeling van primaire dysmenorroe
- Sluiting van ductus arteriosus bij neonaten
- Onderdrukken koorts
©Elise Vanoverschelde
, Farmacologie Deel 5
6. Bijwerkingen
- Beoogde effecten: gevolg van COX-2 inhibitie
- Bijwerkingen: vooral gevolg van COX-1 inhibitie
- Bijwerkingen die gevolg zijn van werkingsmechanisme van NSAIDs (COX-1 inhibitie):
o Gastro-intestinaal
o Bloedplaatjes
o Renaal en cardiovasculair
- Andere:
o Overgevoeligheidsreacties
o Hepatotoxiciteit en hematologische toxiciteit
o (eigenlijk ook baring vertragen door COX-inhibitie (zie verder))
6.1. Gastro-intestinaal
- GI-bijwerkingen vooral:
o Op oudere leeftijd (>65 jaar)
o Bij combinatie van NSAIDs of combinatie van NSAIDs met corticosteroïden of alcohol
of anticoagulantia (of anti-aggregantia)
o Bij langdurig en hoog doseren
o Bij voorgeschiedenis van peptische aandoeningen
- Typische klachten:
o Dyspepsie, pyrosis, gastritis, ulceraties (vooral prepyloor), soms met fatale afloop
- Praktische aanbevelingen:
o Neem NSAIDs met de maaltijd en met voldoende water
o Maagsapresistente (enteric coated) tablet geeft minder lokale irritatie vd GI-mucosa,
maar werkt langzamer en veroorzaakt nog steeds ongewenste GI-effecten via
systemische weg.
o Misoprostol (PGE1 analoog) samen met NSAID is cytoprotectief, maar wordt wegens
oa diarree niet goed getolereerd (en denk aan CI !!!!!)
6.2. Bloedplaatjes
- Inhibitie van TXA2 synthese → remming bloedplaatjesaggregatie → verlenging bloedingstijd
→ in geval van GI-ulceraties: gevaar op maag-darmbloedingen is reëel,
vooral bij gebruik van aspirine, thienopyridines of antistolling
6.3. Renaal en cardiovasculair
- Invloed op nierfunctie bij gezonde personen: verwaarloosbaar
- Bij verminderde nierfunctie: uitlokken van acute nierinsufficiëntie
(renale perfusie afhankelijk van endogene PG synthese:
PG synthese geremd → verminderde nierperfusie → verminderde water en zout excretie
(dus water en zout retentie))
- Bij chronisch hartfalen, levercirrhose en nierinsufficiëntie:
NSAIDs onderdrukken diurese, natriurese, kaliurese → oedeem, overvulling, acuut
orgaanfalen
6.4. Overgevoeligheidsreacties
- Milde intolerantie (allergie): frequent, veelal onder vorm van urticaria of andere huidrashes
- Idiosyncrasie (hypersensitiviteit):
o Zeldzaam
o Intolerantie tot uiting onder vorm van levensbedreigende overgevoeligheidsreacties:
rhinitis, angio-oedeem, urticaria, bronchospasmen, larynxoedeem, hypotensie, shock
©Elise Vanoverschelde
