1.1 Farmacokinetiek en farmacodynamica
Belangrijke organisatie op vlak van druggebruik en inbeslagnames is de United Nations
Office on Drugs and Crime (UNODC) en de European Monitoring Centre for Drug and Drug
Addiction (EUDA).
1.1 Farmacokinetiek
Bestudeert het tijdsverloop van bloed en weefselconcentraties met als onderdelen ADME
(absorptie, distributie, metabolisme, excretie). Bij een IV-toediening (zie
bloedconcentratie-tijd curves) is het product onmiddellijk aanwezig in het bloed, gevolgd
door een exponentiele daling in plasmaconcentratie. Sommige drugs vertonen een bi-
exponentieel profiel: eerst een alfa-fase waarin distributie het dominante proces is
(exponentieel) waarna een tweede beta-fase zorgt voor trager/lineair verval met eliminatie
als dominant proces.
Bij orale toediening krijg je eerst een netto toename van het drug in het bloed door
overmaat aan absorptie, gevolgd door afname (eliminatie). De finale snelheid van afname
in plasmaconc. is wel gelijk voor alle toedieningsvormen voor 1 en dezelfde drug!
1.1.1 ADME - Absorptie
Absorptiesnelheid is een routeafhankelijk proces (IV vs oraal vs roken).
- Absorptie na orale inname gebeurt via passieve diffusie (indien niet-geïoniseerd = pH-
afh. ➔ hoe minder polair hoe makkelijker het de lipofiele barrière kan passeren) of via
actief transport. Gebeurd voornamelijk in de dunne darm door hoog absorptie opp., hoge
peristaltiek, optimale pH voor meeste drugs (pH 5-7, ideaal voor zwakke basen) en hoge
bloedtoevoer.
Andere delen zoals de mond, maag en dikke darm kunnen ook voor absorptie zorgen maar
in veel mindere mate. Sommige drugs worden voor klein gedeelte geabsorbeerd in de
maag. Vaak zijn het zwakke zuren die zelfs in zeer lage pH omstandigheden (pH 1-3
(maag)) (deels) in de niet-geïoniseerde vorm blijven. Bv. zijn aspirine en NSAID’s.
- Absorptie na roken (bv. roken van cocaïne, heroïne, cannabis) geeft snel effect omdat
de absorptie van ingeademde lucht over de alveolaire barrière in de bloedcirculatie zeer
efficiënt is. Benadert hierdoor een gelijkaardige absorptiesnelheid als die bij een IV
injectie.
- Mucosale absorptie na nasaal gebruik (bv. cocaïne aka snorting) verloopt ook sneller
dan oraal (drug na enkele minuten al detecteerbaar in bloed), maar trager dan roken of
IV.
Absorptiesnelheid IV >= roken > nasaal > oraal
, Wat BB betekend, hoe berekenen en
welke beïnvloedende factoren KENNEN
Biobeschikbaarheid = hoeveelheid drug dat de systemische circulatie bereikt na orale
inname ten opzichte van de hoeveelheid dat bereikt wordt in de systemische circulatie na
IV injectie. Berekend via de verhouding van de area AUC voor orale en intraveneuze dosis
vanaf tijdspunt 0 tot het tijdspunt dat drugs volledig geëlimineerd is (tijdspunt oneinding).
BB van 100% wilt dus zeggen dat opp. zelfde is als bij IV. Veel drugs gaat verloren via
fecale route of door te lipofiel dus zeker niet 100%.
𝑨𝑼𝑪 (𝒐𝒓𝒂𝒍 𝒓𝒐𝒖𝒕𝒆)
BB/F =
𝑨𝑼𝑪 (𝑰𝑽 𝒓𝒐𝒖𝒕𝒆
Factoren die BB verlagen (!) = zuurlabiele drugs (cocaïne bv. overleeft maagzuur NIET
en moet daarom gesnort of gerookt worden) of afgebroken door enzymes in de maag;
drug die in geïoniseerde vorm blijven waardoor absorptie minimaal is in dunne darm; drugs
die te lipofiel zijn en niet oplossen voor absorptie (THC bv.); substantiële metabolisme van
drugs door lever na opname (first pass-effect) tot inactieve metabolieten vooraleer de
systemische circulatie te bereiken (morfine → morfine-glucuronide → gal). Pas op,
sommige drugs worden net geactiveerd via metabolisme in lever!
Bv. Orale consumptie van cannabis (cookies) waarbij THC omgezet wordt tot het 11-
hydroxy metaboliet, hetgeen farmacologisch actief is met een significant drug effect
Wanneer cannabis gerookt wordt is er minder first pass effect via metabolisatie
waardoor farmacologisch er relatief minder effect is van deze vorm na roken.
Enterohepatische cyclus =
Drugs die in de intestinale tractus komen, kunnen geabsorbeerd
worden in de poortader vanwaar ze door opname in de lever uit de
systemische bloedsomloop verwijderd worden. Deze drugs kunnen
dan geëxcreteerd worden in de gal → weer naar de darm waar ze
beschikbaar zijn voor enterohepatische recirculatie.
Glucuronide-conjugaten van morfine of benzodiazepines
ondergaan een enterohepatische circulatie, door heropname in de
circulate kan dit leiden tot een uitgestelde toxiciteit (intestinale
bacteriën kunnen via een enzym de glucuronide hydrolyseren en
terug de oorspronkelijke stof vrijstellen die kan heropgenomen
worden). Deze drugs kunnen in de faeces opgespood worden
alsook in de maaginhoud na reflux vanuit de dunne darm, zelf als
ze parenteraal werden toegediend. Wanneer niet meer
aantoonbaar in urine is galvocht ook een geïndiceerde matrix om
bepaalde drugs in op te sporen.
Let op! Base drugs (e.g. amfetamine) kunnen ook in het maagvocht aanwezig zijn via
passieve diffusie vanuit het bloed (niet-geïoniseerd) over de maagmucosa in de
maaginhoud (wordt hierdoor geïoniseerd en blijft achter). BELANGRIJK is dat
aanwezigheid van drugs (amfetamine, morfine(glucuronide) via EH cyclus) in de
maaginhoud niet automatisch betekent dat het ging om orale inname.
,1.1.2 ADME - Distributie
Distributie is:
- verloopt vaak parallel aan metabolisatie en excretie.
- tijdsafhankelijk. Ook al wordt drug gelijk verdeeld tussen weefsel en plasma zal de
weefsel-drug concentratie vaak niet gelijk zijn aan plasma-drug concentratie op gegeven
moment. Heel klein moment waarop hoeveelheid drug = aan hoeveelheid in weefsel .
- niet elk weefsel neemt elke drug goed op. Hangt af van de bloedtoevoer naar het
weefsel en de verdelingscoëfficiënt voor een drug tussen bloed en weefsel.
De verdelingscoëfficiënt (aka distributievolume) drukt uit voor een drug hoe goed deze in
de weefsels accumuleert. Dit kan ook als distributievolume uitgedrukt worden. Hangt af
van de lipofiliteit en de ionisatiegraad van de drug in plasma. Hoe meer geïoniseerd, hoe
minder de opname (is zo voor base GM).
Een drug kan oplossen in extracellulair- (waaronder plasma) en intracellulair vocht. Ons
totaal lichaamsvocht is ongeveer 42 liter (25 L voor intracellulair water + 17 L voor
extracellulair water (waarvan 3L plasma)). Indien een intraveneuze dosis (X g)
intracellulair en extracellulair gelijk verdeeld wordt (vaak bij lipofiele drugs) dan is de
uiteindelijke concentratie van de drug in het plasma = X g/42 L. Indien die drug enkel
extracellulair verdeeld wordt en dus niet opgenomen wordt (bv. niet lipofiel en
geïoniseerd) in het weefsel (intracellulair) dan wordt de uiteindelijke concentratie van die
drug in het plamsa X g/17 L (2,5 keren hoger dan wanneer ook intracellulair verdeeld).
Hoe hoger de verdelingscoëfficiënt hoe makkelijker de drug zich verdeelt over perifere
weefsels. THC bv. is lipofiel en gaat meteen naar hersenen, zit niet graag in bloed dus
verdeling over 25 liter. Hoe lager, hoe hogere plasmaconcentraties er bereikt worden.
Een drug kan zich ook verdelen tussen RBC en plasma. Indien gelijk verdeeld dan is de
conc. in plasma = conc. in volbloed. THC wordt niet opgenomen door rode bloedcellen. Bij
een hematocriet van 0,5 (50% rode bloedcellen en 50% plasma in het bloed) is de
plasmaconcentratie van THC twee keer zo hoog dan de volbloedconcentratie (bv. 10mg/L
in plasmadeel wordt dit verdund naar 5 mg/L in volledige bloed).
Hemolyse effect op drug concentratie kan in beide richtingen = dilueren plasma waardoor
waarde drug conc. verlaagt OF drug wat sterk opgenomen is in RBC kan vrijgegeven
worden en verhoogt plasmaconc.
Belangrijke organisatie op vlak van druggebruik en inbeslagnames is de United Nations
Office on Drugs and Crime (UNODC) en de European Monitoring Centre for Drug and Drug
Addiction (EUDA).
1.1 Farmacokinetiek
Bestudeert het tijdsverloop van bloed en weefselconcentraties met als onderdelen ADME
(absorptie, distributie, metabolisme, excretie). Bij een IV-toediening (zie
bloedconcentratie-tijd curves) is het product onmiddellijk aanwezig in het bloed, gevolgd
door een exponentiele daling in plasmaconcentratie. Sommige drugs vertonen een bi-
exponentieel profiel: eerst een alfa-fase waarin distributie het dominante proces is
(exponentieel) waarna een tweede beta-fase zorgt voor trager/lineair verval met eliminatie
als dominant proces.
Bij orale toediening krijg je eerst een netto toename van het drug in het bloed door
overmaat aan absorptie, gevolgd door afname (eliminatie). De finale snelheid van afname
in plasmaconc. is wel gelijk voor alle toedieningsvormen voor 1 en dezelfde drug!
1.1.1 ADME - Absorptie
Absorptiesnelheid is een routeafhankelijk proces (IV vs oraal vs roken).
- Absorptie na orale inname gebeurt via passieve diffusie (indien niet-geïoniseerd = pH-
afh. ➔ hoe minder polair hoe makkelijker het de lipofiele barrière kan passeren) of via
actief transport. Gebeurd voornamelijk in de dunne darm door hoog absorptie opp., hoge
peristaltiek, optimale pH voor meeste drugs (pH 5-7, ideaal voor zwakke basen) en hoge
bloedtoevoer.
Andere delen zoals de mond, maag en dikke darm kunnen ook voor absorptie zorgen maar
in veel mindere mate. Sommige drugs worden voor klein gedeelte geabsorbeerd in de
maag. Vaak zijn het zwakke zuren die zelfs in zeer lage pH omstandigheden (pH 1-3
(maag)) (deels) in de niet-geïoniseerde vorm blijven. Bv. zijn aspirine en NSAID’s.
- Absorptie na roken (bv. roken van cocaïne, heroïne, cannabis) geeft snel effect omdat
de absorptie van ingeademde lucht over de alveolaire barrière in de bloedcirculatie zeer
efficiënt is. Benadert hierdoor een gelijkaardige absorptiesnelheid als die bij een IV
injectie.
- Mucosale absorptie na nasaal gebruik (bv. cocaïne aka snorting) verloopt ook sneller
dan oraal (drug na enkele minuten al detecteerbaar in bloed), maar trager dan roken of
IV.
Absorptiesnelheid IV >= roken > nasaal > oraal
, Wat BB betekend, hoe berekenen en
welke beïnvloedende factoren KENNEN
Biobeschikbaarheid = hoeveelheid drug dat de systemische circulatie bereikt na orale
inname ten opzichte van de hoeveelheid dat bereikt wordt in de systemische circulatie na
IV injectie. Berekend via de verhouding van de area AUC voor orale en intraveneuze dosis
vanaf tijdspunt 0 tot het tijdspunt dat drugs volledig geëlimineerd is (tijdspunt oneinding).
BB van 100% wilt dus zeggen dat opp. zelfde is als bij IV. Veel drugs gaat verloren via
fecale route of door te lipofiel dus zeker niet 100%.
𝑨𝑼𝑪 (𝒐𝒓𝒂𝒍 𝒓𝒐𝒖𝒕𝒆)
BB/F =
𝑨𝑼𝑪 (𝑰𝑽 𝒓𝒐𝒖𝒕𝒆
Factoren die BB verlagen (!) = zuurlabiele drugs (cocaïne bv. overleeft maagzuur NIET
en moet daarom gesnort of gerookt worden) of afgebroken door enzymes in de maag;
drug die in geïoniseerde vorm blijven waardoor absorptie minimaal is in dunne darm; drugs
die te lipofiel zijn en niet oplossen voor absorptie (THC bv.); substantiële metabolisme van
drugs door lever na opname (first pass-effect) tot inactieve metabolieten vooraleer de
systemische circulatie te bereiken (morfine → morfine-glucuronide → gal). Pas op,
sommige drugs worden net geactiveerd via metabolisme in lever!
Bv. Orale consumptie van cannabis (cookies) waarbij THC omgezet wordt tot het 11-
hydroxy metaboliet, hetgeen farmacologisch actief is met een significant drug effect
Wanneer cannabis gerookt wordt is er minder first pass effect via metabolisatie
waardoor farmacologisch er relatief minder effect is van deze vorm na roken.
Enterohepatische cyclus =
Drugs die in de intestinale tractus komen, kunnen geabsorbeerd
worden in de poortader vanwaar ze door opname in de lever uit de
systemische bloedsomloop verwijderd worden. Deze drugs kunnen
dan geëxcreteerd worden in de gal → weer naar de darm waar ze
beschikbaar zijn voor enterohepatische recirculatie.
Glucuronide-conjugaten van morfine of benzodiazepines
ondergaan een enterohepatische circulatie, door heropname in de
circulate kan dit leiden tot een uitgestelde toxiciteit (intestinale
bacteriën kunnen via een enzym de glucuronide hydrolyseren en
terug de oorspronkelijke stof vrijstellen die kan heropgenomen
worden). Deze drugs kunnen in de faeces opgespood worden
alsook in de maaginhoud na reflux vanuit de dunne darm, zelf als
ze parenteraal werden toegediend. Wanneer niet meer
aantoonbaar in urine is galvocht ook een geïndiceerde matrix om
bepaalde drugs in op te sporen.
Let op! Base drugs (e.g. amfetamine) kunnen ook in het maagvocht aanwezig zijn via
passieve diffusie vanuit het bloed (niet-geïoniseerd) over de maagmucosa in de
maaginhoud (wordt hierdoor geïoniseerd en blijft achter). BELANGRIJK is dat
aanwezigheid van drugs (amfetamine, morfine(glucuronide) via EH cyclus) in de
maaginhoud niet automatisch betekent dat het ging om orale inname.
,1.1.2 ADME - Distributie
Distributie is:
- verloopt vaak parallel aan metabolisatie en excretie.
- tijdsafhankelijk. Ook al wordt drug gelijk verdeeld tussen weefsel en plasma zal de
weefsel-drug concentratie vaak niet gelijk zijn aan plasma-drug concentratie op gegeven
moment. Heel klein moment waarop hoeveelheid drug = aan hoeveelheid in weefsel .
- niet elk weefsel neemt elke drug goed op. Hangt af van de bloedtoevoer naar het
weefsel en de verdelingscoëfficiënt voor een drug tussen bloed en weefsel.
De verdelingscoëfficiënt (aka distributievolume) drukt uit voor een drug hoe goed deze in
de weefsels accumuleert. Dit kan ook als distributievolume uitgedrukt worden. Hangt af
van de lipofiliteit en de ionisatiegraad van de drug in plasma. Hoe meer geïoniseerd, hoe
minder de opname (is zo voor base GM).
Een drug kan oplossen in extracellulair- (waaronder plasma) en intracellulair vocht. Ons
totaal lichaamsvocht is ongeveer 42 liter (25 L voor intracellulair water + 17 L voor
extracellulair water (waarvan 3L plasma)). Indien een intraveneuze dosis (X g)
intracellulair en extracellulair gelijk verdeeld wordt (vaak bij lipofiele drugs) dan is de
uiteindelijke concentratie van de drug in het plasma = X g/42 L. Indien die drug enkel
extracellulair verdeeld wordt en dus niet opgenomen wordt (bv. niet lipofiel en
geïoniseerd) in het weefsel (intracellulair) dan wordt de uiteindelijke concentratie van die
drug in het plamsa X g/17 L (2,5 keren hoger dan wanneer ook intracellulair verdeeld).
Hoe hoger de verdelingscoëfficiënt hoe makkelijker de drug zich verdeelt over perifere
weefsels. THC bv. is lipofiel en gaat meteen naar hersenen, zit niet graag in bloed dus
verdeling over 25 liter. Hoe lager, hoe hogere plasmaconcentraties er bereikt worden.
Een drug kan zich ook verdelen tussen RBC en plasma. Indien gelijk verdeeld dan is de
conc. in plasma = conc. in volbloed. THC wordt niet opgenomen door rode bloedcellen. Bij
een hematocriet van 0,5 (50% rode bloedcellen en 50% plasma in het bloed) is de
plasmaconcentratie van THC twee keer zo hoog dan de volbloedconcentratie (bv. 10mg/L
in plasmadeel wordt dit verdund naar 5 mg/L in volledige bloed).
Hemolyse effect op drug concentratie kan in beide richtingen = dilueren plasma waardoor
waarde drug conc. verlaagt OF drug wat sterk opgenomen is in RBC kan vrijgegeven
worden en verhoogt plasmaconc.
