Hoofdstuk 15: Cel-signalering
Leerdoel: Beschrijf de principes van celsignalering, waaronder contactafhankelijke,
paracriene, synaptische en endocriene.
Antwoord: Celsignalering is hoe cellen informatie uitwisselen om hun gedrag af te
stemmen. Extracellulaire signalen kunnen werken over korte of lange afstand, en er zijn
vier typen:
Type signaal Afstand Mechanisme Voorbeeld
Contactafhankelijk Kort Direct contact tussen cellen Ontwikkeling, immuuncellen
Paracrien Kort Moleculen diffunderen lokaal Autocriene kankercel
Synaptisch Lang Neurotransmitters Neuron → spiercel
Endocrien Lang Hormonen in bloed Groeihormoon, insuline
Contactafhankelijke signalering (Contact-dependent):
• Principe: Signaalmoleculen zitten vast aan het oppervlak van de signalerende cel.
• Target: Alleen cellen die direct contact maken.
• Bijzonderheid: Soms kunnen cellen lange uitlopers maken om verafgelegen cellen te bereiken.
• Voorbeelden: Cel-differentiatie tijdens ontwikkeling; Immuuncellen die antigenen presenteren
Paracriene signalering (Paracrine):
• Principe: Signaalcellen scheiden moleculen uit in de extracellulaire vloeistof.
• Target: Nabijgelegen cellen (lokale omgeving).
• Variatie:
o Autocriene signalering: de cel reageert op zijn eigen signaal.
o Voorbeeld: kankercellen die hun eigen groei stimuleren.
Synaptische signalering (Synaptic):
• Principe: Neuronen sturen elektrische impulsen (actiepotentialen) langs axonen naar hun doelcellen.
• Mechanisme:
o Aan het einde van het axon → chemische synaps.
o Neuron scheidt neurotransmitters uit → binden aan receptoren op de postsynaptische cel.
• Target: Specifieke cellen, vaak ver weg van het neuron.
• Belang: Snel en nauwkeurig signaleren.
Endocriene signalering (Endocrine):
• Principe: Endocriene cellen scheiden hormonen uit in het bloed.
• Target: Cellen overal in het lichaam, niet beperkt tot naburige cellen.
• Voorbeelden: Groeihormoon, Insuline
• Belang: Coördinatie van processen in het hele organisme.
Leerdoel: Leg de GTPases uit: Rab, Ran, Rho en Ras, en hun rollen.
Antwoord: GTPases zijn schakelaars die belangrijke celprocessen coördineren. Ze werken via een GDP/GTP-cyclus, gereguleerd door GAPs en
GEFs. Elke familie heeft een specifieke functie:
• Rab: vesikeltransport en organel-identiteit
• Ran: nucleair transport
• Rho: cytoskelet en motiliteit
• Ras: celgroei en signaaltransductie
1|Page
,Algemene principes van GTPases:
• GTPases zijn moleculaire schakelaars: ze hebben een “aan” staat (GTP gebonden) en een “uit” staat (GDP gebonden).
• Actief (GTP): bindt en activeert specifieke signaaleiwitten.
• Inactief (GDP): kan niet signaleren.
• Cycli:
o GTP hydrolyse → GDP (uit) → door GAPs versneld.
o GDP → GTP (aan) → door GEFs versneld.
Specifieke monomere GTPases en hun functies:
GTPase Locatie / Actiegebied Belangrijke functie
Rab Vesikels en membranen (ER, Golgi, endosomen) Reguleert vesikeltransport, tethering en fusie; bepaalt identiteit van organellen. Voorbeelden:
Rab5 (vroeg endosoom), Rab7 (laat endosoom), Rab3A (synaptische vesikels).
Ran Kern en cytosol Reguleert nucleair transport van eiwitten en RNA; zorgt voor import/export via kernporiën.
Rho Cytoskelet / celmembraan Beïnvloedt actine-cytoskelet → celvorm, motiliteit, endocytose, filopodia en lamellipodia.
Ras Celmembraan Reguleert celgroei en proliferatie via kinase-cascades (bijv. MAPK-pathway). Veel betrokken bij
signaaltransductie van receptor-tyrosinekinasen.
Hoe GTPases signalen regelen:
1. Activering: GEF vervangt GDP door GTP → GTPase wordt actief.
2. Binding aan effectoren: actieve GTPase bindt specifieke eiwitten → leidt tot downstream processen (transport, cytoskeletvorming, groei).
3. Inactivatie: GAP versnelt hydrolyse van GTP → GTPase wordt weer inactief.
Voorbeelden in context:
• Rab5 → vangt endocytose-vesikels op vroege endosomen.
• Rab7 → zorgt voor maturatie van endosomen naar late endosomen.
• Rab3A → positioneert synaptische vesikels voor neurotransmitterafgifte.
• Rho → vormt filopodia en lamellipodia bij celmigratie.
• Ras → activeert kinase-cascades voor celgroei en proliferatie.
• Ran → stuurt import en export van eiwitten en RNA via kernporiën.
Leerdoel: Begrijp de concepten van aan/uit-schakelaars in signalerings- en scaffolding-eiwitten.
Antwoord: Aan/uit-schakelaars zorgen ervoor dat signalen tijdelijk en specifiek worden doorgegeven. Scaffold-eiwitten verhogen de precisie
en voorkomen ongewenste cross-talk tussen signaleringsroutes.
Aan/uit-schakelaars in signalering:
Celsignalering gebruikt moleculaire schakelaars om signalen van buiten de cel door te geven naar het binnenste van de cel.
• Proteïne-kinasen en fosfatasen:
o Principe: activering door fosforylering, inactivatie door defosforylering.
o Werking:
▪ Kinase: voegt fosfaatgroep toe → eiwit wordt actief.
▪ Phosphatase: verwijdert fosfaat → eiwit wordt inactief.
o Belang: reguleert ongeveer 30–50% van menselijke eiwitten, vaak in kinase-cascades → signaal kan
versterkt worden en doorgegeven naar meerdere routes.
• GTP-binding eiwitten (GTPases):
o Principe: activering door GTP-binding, inactivatie door hydrolyse naar GDP.
o Werking:
▪ GTP gebonden: actief → bindt en activeert andere eiwitten.
▪ GDP gebonden: inactief.
▪ Hydrolyse van GTP → automatisch terug naar uit-stand.
o Voorbeelden: Rab, Ras, Rho, Ran en heterotrimere G-eiwitten.
2|Page
, Scaffolding-eiwitten:
Scaffold-eiwitten organiseren signaleringscomponenten zodat signalen efficiënt en selectief worden doorgegeven.
• Principe: brengen meerdere signalerende eiwitten bij elkaar → hoge lokale concentratie → snelle en nauwkeurige activatie.
• Drie typen signaleringscomplexen:
o Pre-geassembleerd op een scaffold: eiwitten liggen al klaar bij de receptor voordat het signaal komt.
o Transiënt geassembleerd na receptoractivatie: receptor gefosforyleerd → dient als dockingplaats → complex ontstaat tijdelijk.
o Phosphoinositide-gebaseerde docking: receptor activeert fosforylering van specifieke membraanfosfolipiden → signaalproteïnen
worden aangetrokken en geactiveerd.
Leerdoel: Definieer eiwitdomeinen zoals PH, PTB, SH2, SH3 en hun bindingspartners.
Antwoord: PH, PTB, SH2 en SH3 zijn interactiedomeinen die signaleringscomplexen opbouwen door specifieke bindingen met lipiden,
fosfotyrosines of proline-rijke sequenties. Ze zorgen dat signalen efficiënt, lokaal en selectief worden doorgegeve
Celsignalering maakt gebruik van modulaire interactiedomeinen: kleine, compacte domeinen in eiwitten die binden aan specifieke motieven
(peptidesequenties, fosforylaties, lipiden). Ze werken als “Lego-blokjes” om signaalroutes op te bouwen en door te geven.
Domein Bindingspartner Functie Voorbeeld
PH Fosfoinositiden in plasmamembraan Lokalisatie naar membraan IRS1 en Sos koppelen aan lipiden in membraan
PTB Fosfotyrosine op receptor/adaptor Verankering aan geactiveerde receptor IRS1 bindt insuline-receptor
SH2 Fosfotyrosine + omliggende sequentie Docking van signaaleiwitten Grb2 bindt IRS1; PLCγ/PI3K binden receptor
SH3 Proline-rijke sequentie (PxxP) Koppeling adaptor ↔ enzym/scaffold Grb2 bindt Sos en scaffold-eiwit
PH-domein (Pleckstrin Homology):
• Bindt aan fosfoinositiden (lipiden) in het plasmamembraan.
• Zorgt ervoor dat signaleringsproteïnen naar het membraan worden gebracht.
• Voorbeeld: IRS1 gebruikt een PH-domein om zich te verankeren aan lipiden in plasmamembraan. Hierdoor komt IRS1 injuiste positie om
gefosforyleerd te worden door de insuline-receptor. Ook Sos gebruikt een PH-domein om bij membraan te blijven waar Ras zich bevindt.
PTB-domein (Phosphotyrosine-Binding):
• Bindt aan specifieke fosfotyrosines op geactiveerde receptoren of adaptorproteïnen.
• Voorbeeld: IRS1 herkent met een PTB-domein een fosfotyrosine op de insuline-receptor. Hierdoor wordt IRS1 stevig gekoppeld aan de
receptor en kan het verder fungeren als dockingplatform voor andere signaaleiwitten
SH2-domein (Src Homology 2):
• Herkent fosfotyrosines in een specifieke aminozuursequentie.
• Belangrijk omdat elk SH2-domein andere sequenties rondom de fosfotyrosine kan herkennen, waardoor verschillende signaaleiwitten naar
verschillende fosfotyrosines worden geleid.
• Voorbeeld: Grb2 gebruikt zijn SH2-domein om aan IRS1 te binden nadat dit eiwit door de insuline-receptor is gefosforyleerd. Andere
voorbeelden zijn PLCγ, PI3-kinase en Src-kinase, die elk binden aan verschillende fosfotyrosines van een geactiveerde receptor. Zo kan één
receptor meerdere signaalroutes tegelijk starten.
SH3-domein (Src Homology 3):
• Bindt aan korte proline-rijke aminozuursequenties (PxxP-motieven).
• Voorbeeld: Grb2 gebruikt zijn SH3-domeinen om te binden aan Sos (een GEF voor Ras) en aan een scaffold-eiwit dat andere
signaaleiwitten bij elkaar brengt. Op deze manier wordt Sos in de buurt gebracht van Ras bij membraan, zodat Ras geactiveerd kan worden.
Integratie van de domeinen in een signaalroute:
• Wanneer een receptor geactiveerd wordt, autofosforyleert hij zijn tyrosines.
• IRS1 wordt dan gekoppeld via een PTB-domein en verankerd aan het membraan via een PH-domein.
• IRS1 wordt zelf gefosforyleerd, waardoor dockingplaatsen ontstaan voor eiwitten met SH2-domeinen zoals Grb2.
• Grb2 brengt via zijn SH3-domeinen Sos naar het membraan. Sos activeert vervolgens Ras.
• Tegelijkertijd kunnen andere SH2-domeineiwitten binden aan andere fosfotyrosines op de receptor, zoals PLCγ en PI3-kinase, die elk hun
eigen routes activeren.
3|Page
Leerdoel: Beschrijf de principes van celsignalering, waaronder contactafhankelijke,
paracriene, synaptische en endocriene.
Antwoord: Celsignalering is hoe cellen informatie uitwisselen om hun gedrag af te
stemmen. Extracellulaire signalen kunnen werken over korte of lange afstand, en er zijn
vier typen:
Type signaal Afstand Mechanisme Voorbeeld
Contactafhankelijk Kort Direct contact tussen cellen Ontwikkeling, immuuncellen
Paracrien Kort Moleculen diffunderen lokaal Autocriene kankercel
Synaptisch Lang Neurotransmitters Neuron → spiercel
Endocrien Lang Hormonen in bloed Groeihormoon, insuline
Contactafhankelijke signalering (Contact-dependent):
• Principe: Signaalmoleculen zitten vast aan het oppervlak van de signalerende cel.
• Target: Alleen cellen die direct contact maken.
• Bijzonderheid: Soms kunnen cellen lange uitlopers maken om verafgelegen cellen te bereiken.
• Voorbeelden: Cel-differentiatie tijdens ontwikkeling; Immuuncellen die antigenen presenteren
Paracriene signalering (Paracrine):
• Principe: Signaalcellen scheiden moleculen uit in de extracellulaire vloeistof.
• Target: Nabijgelegen cellen (lokale omgeving).
• Variatie:
o Autocriene signalering: de cel reageert op zijn eigen signaal.
o Voorbeeld: kankercellen die hun eigen groei stimuleren.
Synaptische signalering (Synaptic):
• Principe: Neuronen sturen elektrische impulsen (actiepotentialen) langs axonen naar hun doelcellen.
• Mechanisme:
o Aan het einde van het axon → chemische synaps.
o Neuron scheidt neurotransmitters uit → binden aan receptoren op de postsynaptische cel.
• Target: Specifieke cellen, vaak ver weg van het neuron.
• Belang: Snel en nauwkeurig signaleren.
Endocriene signalering (Endocrine):
• Principe: Endocriene cellen scheiden hormonen uit in het bloed.
• Target: Cellen overal in het lichaam, niet beperkt tot naburige cellen.
• Voorbeelden: Groeihormoon, Insuline
• Belang: Coördinatie van processen in het hele organisme.
Leerdoel: Leg de GTPases uit: Rab, Ran, Rho en Ras, en hun rollen.
Antwoord: GTPases zijn schakelaars die belangrijke celprocessen coördineren. Ze werken via een GDP/GTP-cyclus, gereguleerd door GAPs en
GEFs. Elke familie heeft een specifieke functie:
• Rab: vesikeltransport en organel-identiteit
• Ran: nucleair transport
• Rho: cytoskelet en motiliteit
• Ras: celgroei en signaaltransductie
1|Page
,Algemene principes van GTPases:
• GTPases zijn moleculaire schakelaars: ze hebben een “aan” staat (GTP gebonden) en een “uit” staat (GDP gebonden).
• Actief (GTP): bindt en activeert specifieke signaaleiwitten.
• Inactief (GDP): kan niet signaleren.
• Cycli:
o GTP hydrolyse → GDP (uit) → door GAPs versneld.
o GDP → GTP (aan) → door GEFs versneld.
Specifieke monomere GTPases en hun functies:
GTPase Locatie / Actiegebied Belangrijke functie
Rab Vesikels en membranen (ER, Golgi, endosomen) Reguleert vesikeltransport, tethering en fusie; bepaalt identiteit van organellen. Voorbeelden:
Rab5 (vroeg endosoom), Rab7 (laat endosoom), Rab3A (synaptische vesikels).
Ran Kern en cytosol Reguleert nucleair transport van eiwitten en RNA; zorgt voor import/export via kernporiën.
Rho Cytoskelet / celmembraan Beïnvloedt actine-cytoskelet → celvorm, motiliteit, endocytose, filopodia en lamellipodia.
Ras Celmembraan Reguleert celgroei en proliferatie via kinase-cascades (bijv. MAPK-pathway). Veel betrokken bij
signaaltransductie van receptor-tyrosinekinasen.
Hoe GTPases signalen regelen:
1. Activering: GEF vervangt GDP door GTP → GTPase wordt actief.
2. Binding aan effectoren: actieve GTPase bindt specifieke eiwitten → leidt tot downstream processen (transport, cytoskeletvorming, groei).
3. Inactivatie: GAP versnelt hydrolyse van GTP → GTPase wordt weer inactief.
Voorbeelden in context:
• Rab5 → vangt endocytose-vesikels op vroege endosomen.
• Rab7 → zorgt voor maturatie van endosomen naar late endosomen.
• Rab3A → positioneert synaptische vesikels voor neurotransmitterafgifte.
• Rho → vormt filopodia en lamellipodia bij celmigratie.
• Ras → activeert kinase-cascades voor celgroei en proliferatie.
• Ran → stuurt import en export van eiwitten en RNA via kernporiën.
Leerdoel: Begrijp de concepten van aan/uit-schakelaars in signalerings- en scaffolding-eiwitten.
Antwoord: Aan/uit-schakelaars zorgen ervoor dat signalen tijdelijk en specifiek worden doorgegeven. Scaffold-eiwitten verhogen de precisie
en voorkomen ongewenste cross-talk tussen signaleringsroutes.
Aan/uit-schakelaars in signalering:
Celsignalering gebruikt moleculaire schakelaars om signalen van buiten de cel door te geven naar het binnenste van de cel.
• Proteïne-kinasen en fosfatasen:
o Principe: activering door fosforylering, inactivatie door defosforylering.
o Werking:
▪ Kinase: voegt fosfaatgroep toe → eiwit wordt actief.
▪ Phosphatase: verwijdert fosfaat → eiwit wordt inactief.
o Belang: reguleert ongeveer 30–50% van menselijke eiwitten, vaak in kinase-cascades → signaal kan
versterkt worden en doorgegeven naar meerdere routes.
• GTP-binding eiwitten (GTPases):
o Principe: activering door GTP-binding, inactivatie door hydrolyse naar GDP.
o Werking:
▪ GTP gebonden: actief → bindt en activeert andere eiwitten.
▪ GDP gebonden: inactief.
▪ Hydrolyse van GTP → automatisch terug naar uit-stand.
o Voorbeelden: Rab, Ras, Rho, Ran en heterotrimere G-eiwitten.
2|Page
, Scaffolding-eiwitten:
Scaffold-eiwitten organiseren signaleringscomponenten zodat signalen efficiënt en selectief worden doorgegeven.
• Principe: brengen meerdere signalerende eiwitten bij elkaar → hoge lokale concentratie → snelle en nauwkeurige activatie.
• Drie typen signaleringscomplexen:
o Pre-geassembleerd op een scaffold: eiwitten liggen al klaar bij de receptor voordat het signaal komt.
o Transiënt geassembleerd na receptoractivatie: receptor gefosforyleerd → dient als dockingplaats → complex ontstaat tijdelijk.
o Phosphoinositide-gebaseerde docking: receptor activeert fosforylering van specifieke membraanfosfolipiden → signaalproteïnen
worden aangetrokken en geactiveerd.
Leerdoel: Definieer eiwitdomeinen zoals PH, PTB, SH2, SH3 en hun bindingspartners.
Antwoord: PH, PTB, SH2 en SH3 zijn interactiedomeinen die signaleringscomplexen opbouwen door specifieke bindingen met lipiden,
fosfotyrosines of proline-rijke sequenties. Ze zorgen dat signalen efficiënt, lokaal en selectief worden doorgegeve
Celsignalering maakt gebruik van modulaire interactiedomeinen: kleine, compacte domeinen in eiwitten die binden aan specifieke motieven
(peptidesequenties, fosforylaties, lipiden). Ze werken als “Lego-blokjes” om signaalroutes op te bouwen en door te geven.
Domein Bindingspartner Functie Voorbeeld
PH Fosfoinositiden in plasmamembraan Lokalisatie naar membraan IRS1 en Sos koppelen aan lipiden in membraan
PTB Fosfotyrosine op receptor/adaptor Verankering aan geactiveerde receptor IRS1 bindt insuline-receptor
SH2 Fosfotyrosine + omliggende sequentie Docking van signaaleiwitten Grb2 bindt IRS1; PLCγ/PI3K binden receptor
SH3 Proline-rijke sequentie (PxxP) Koppeling adaptor ↔ enzym/scaffold Grb2 bindt Sos en scaffold-eiwit
PH-domein (Pleckstrin Homology):
• Bindt aan fosfoinositiden (lipiden) in het plasmamembraan.
• Zorgt ervoor dat signaleringsproteïnen naar het membraan worden gebracht.
• Voorbeeld: IRS1 gebruikt een PH-domein om zich te verankeren aan lipiden in plasmamembraan. Hierdoor komt IRS1 injuiste positie om
gefosforyleerd te worden door de insuline-receptor. Ook Sos gebruikt een PH-domein om bij membraan te blijven waar Ras zich bevindt.
PTB-domein (Phosphotyrosine-Binding):
• Bindt aan specifieke fosfotyrosines op geactiveerde receptoren of adaptorproteïnen.
• Voorbeeld: IRS1 herkent met een PTB-domein een fosfotyrosine op de insuline-receptor. Hierdoor wordt IRS1 stevig gekoppeld aan de
receptor en kan het verder fungeren als dockingplatform voor andere signaaleiwitten
SH2-domein (Src Homology 2):
• Herkent fosfotyrosines in een specifieke aminozuursequentie.
• Belangrijk omdat elk SH2-domein andere sequenties rondom de fosfotyrosine kan herkennen, waardoor verschillende signaaleiwitten naar
verschillende fosfotyrosines worden geleid.
• Voorbeeld: Grb2 gebruikt zijn SH2-domein om aan IRS1 te binden nadat dit eiwit door de insuline-receptor is gefosforyleerd. Andere
voorbeelden zijn PLCγ, PI3-kinase en Src-kinase, die elk binden aan verschillende fosfotyrosines van een geactiveerde receptor. Zo kan één
receptor meerdere signaalroutes tegelijk starten.
SH3-domein (Src Homology 3):
• Bindt aan korte proline-rijke aminozuursequenties (PxxP-motieven).
• Voorbeeld: Grb2 gebruikt zijn SH3-domeinen om te binden aan Sos (een GEF voor Ras) en aan een scaffold-eiwit dat andere
signaaleiwitten bij elkaar brengt. Op deze manier wordt Sos in de buurt gebracht van Ras bij membraan, zodat Ras geactiveerd kan worden.
Integratie van de domeinen in een signaalroute:
• Wanneer een receptor geactiveerd wordt, autofosforyleert hij zijn tyrosines.
• IRS1 wordt dan gekoppeld via een PTB-domein en verankerd aan het membraan via een PH-domein.
• IRS1 wordt zelf gefosforyleerd, waardoor dockingplaatsen ontstaan voor eiwitten met SH2-domeinen zoals Grb2.
• Grb2 brengt via zijn SH3-domeinen Sos naar het membraan. Sos activeert vervolgens Ras.
• Tegelijkertijd kunnen andere SH2-domeineiwitten binden aan andere fosfotyrosines op de receptor, zoals PLCγ en PI3-kinase, die elk hun
eigen routes activeren.
3|Page
