Thema 1
Mitose:
à In somatische cellen - diploïd
à Enkele deling van moedercel in 2 dochtercellen
à Het aantal chromosomen per kern blijft gelijk
à Voor de celdeling vindt in de interfase, in de s-fase, DNA-replicatie plaats.
à Geen paring van homologe chromosomen, geen crossing over tussen chromosomen
à Centromeren worden tijdens anafase gesplitst
à Dochtercellen hebben identiek genotype als moedercel
Meiose:
à In geslachtscellen (gameet) – haploïd
à 2 delingen, moedercel resulteert in 4 meioseproducten
à Moedercel is altijd diploïd (2 sets chromosomen)
à Van 2n naar n
à Alleen meiose I – gaat s-fase aan vooraf
à Profase I – volledige paring van alle homologe chromosomen, minstens 1 crossing-over
per homoloog chromosomenpaar (chiasmata)
à Alleen bij meiose II – centromeren worden gesplitst tijdens anafase II (net als mitose)
à Meiose producten verschillen genetische van de moedercel (variatie in nageslacht)
Karyotype = afbeelding van chromosomen van een persoon geordend op lengte
Autosomaal = niet X-linked of Y-linked – Aa, AA, aa
De Novomutatie = nieuwe mutatie bij individu
Kiemcelmosaïcisme = mutatie die in bijna alle kiemcellen voorkomt, maar niet in alle
somatische
Verminderde Penetrantie = wel ziekte veroorzakend genotype, maar niet zieke fenotype
(Penetrantie = begrip dat weergeeft hoe vaak het afwijkende fenotype wordt vastgesteld bij
individuen met afwijkend genotype)
Variabele expressie = ernst van genetische aandoening verschilt binnen een familie
Locus heterogeniteit = een bepaalde ziekte wordt veroorzaakt door mutaties op
verschillende loci in verschillende families à meerdere genotypes zorgen voor 1 ziekte
Pleiotropie = genen die meer dan 1 effect hebben op het lichaam (2 verschillende
afwijkingen (vb/ hart en oog) door 1 mutatie)
Non disjunctie = onvolledige scheiding van chromosomen tijden meiose en mitose
Numerieke chromosomale aandoening: - trisomies en monosomies (aantal)
Structurele chromosomale aandoening: - structuur is veranderd – deleties en mutaties
Autosomaal dominant – alle generaties – 50% kans
Autosomaal recessief – slaat soms generaties over – 25% kans
X-inactivatie:
à Vindt plaats in elke cel van vrouwelijke embryo
,à 1 van de 2 chromosomen wordt willekeurig geïnactiveerd (random) – wordt dan zichtbaar
als Barrlichaampje aan de rand van de cel.
à Ongeveer 10-15% wordt inactief (evenveel als info van Y)
à 7 – 10 dagen na de bevruchting in lange arm – q
Genomisch imprinting:
- Het is een proces waardoor een bepaald allel van een gen alleen tot uitdrukking komt
(actief is), wanneer het van één ouder afkomstig is: de vader óf de moeder
- 1 van de allelen is inactief – kan bij dezelfde overerving – kan dus 2 ziektes
veroorzaken (zoals bij Prader Willi en Angelman)
Uniparentale disomie:
- Ziekte waarbij 1 van de ouders 2 kopieën van chromosomen geeft aan de nakomeling
en de andere geen.
Mutatie = verandering in DNA sequentie
à in somatische cellen kan het leiden tot kanker
à in gameten tot nieuwe kenmerken in de volgende generaties
Locus = de locatie van een gen in een chromosoom
Non-disjunctie = verkeerd uiteengaan van homologe chromosomen tijdens celdeling
Polymorfisme = veranderingen in de nucleotiden volgorde, die bij zo’n grote groep in de
bevolking voorkomen dat men niet meer spreekt over een mutatie
Soorten mutaties:
Basepaarsubstitutie = puntmutatie
- 1 basepaar wordt vervangen door een ander basepaar -> leidt tot verandering in
aminozuurketen
- Missense mutatie – verandering van een aminozuur door ander basepaar
- Nonsense mutatie – aminozuur verandert in stopcodon (beïnvloedt de transcriptie)
- Stille mutatie – hebben geen invloed, aminozuur blijft hetzelfde
Microdeleties – deel chromosoom verloren, één of meer baseparen gaan verloren
Insertie – deel DNA erbij geplakt
Frame shift mutatie – veroorzaakt door insertie of deletie door toevoeging of verwijdering
schuift alles een plekje op, waardoor geheel andere codons gelezen worden en een ander
eiwit wordt gevormd.
Inversie – omgekeerd deel
Duplicatie – verdubbeling
Translocatie – uitwisseling
1. Reciproke = 2 chromosomen wisselen delen uit – normaal fenotype – niks
verloren
2. Robertsoniaanse = p-armen (korte arm) gaan verloren van 2 chromosomen, de
lange armen smelten samen tot 1 deel.
Bij voorplanting kan deel loslaten à veroorzaakt trisomie (extra chromosoom)
(Kan alleen bij acrocentrische chromosomen – 13,14,15,21,22)
Promotor mutaties – mutatie die affiniteit van RNA-polymerase verminderd. Dit kan leiden
tot verminderde productie van mRNA en dus van het eiwit
,Splice-site mutatie – mutatie vlak bij het exon-intron gebied -> kan ervoor zorgen dat
introns niet goed weggeknipt worden of juist exons.
Consequenties van mutaties:
1. Gain of function – nieuw eiwitproduct wordt gevormd – activerend effect –
dominante aandoeningen
2. Loss of function – verminderd aantal eiwitproducten – remmend effect – leidt tot
recessieve aandoeningen
Euploïd = cel met normaal aantal chromosomen (23 haploïd en 46 diploïd)
Polyploïd = wanneer cel extra set chromosomen heeft (69 of 92)
Aneuploïd = cel met missende of toegevoegde individuele chromosomen bevatten
(mono/trisomie)
DNA-sequencing – kleine veranderingen – mutaties en polymorfismen – DNA wordt gelabeld
- Bepaling van de basereeks volgorde van het DNA
- Dideoxymethode -> DNA-fragmenten worden gescheiden op lengte
FISH – Techniek waarbij chromosoomdelen aangekleurd worden en onder een fluorescentie
microscoop bestudeerd worden. Om missend of extra chromosomaal materiaal op te
sporen, of verandering in volgorde. Met Probes. Chromosomale afwijkingen
PCR – polymerase chain reaction – DNA moleculen zijn erg klein, dus techniek om DNA
zichtbaar te maken. Niet voor opsporen mutaties!!
Microarrays – voor opsporen mutaties
CGH – Voor kleine deleties of duplicaties met mircoarrays
Naam ziekte: Kenmerken: Oorzaak: Extra’s:
Trisomie 18 - Klein hoofd, grauw, Non-disjunctie Hartafwijking, laag
Edwards vuistjes met (95%), mosaicism geboortegewicht
syndroom overlappende vingers, (5%) of
hakvoeten, translocatie (>1%)
dysmorfische oren, klein
aangezicht, hypertonie,
ingetrokken kleine teen
Trisomie 21 - Brachycefalie, platte Non-disjunctie Congenitale
Downsyndroom neusbrug, kleine oren, (92,5%) → vaak hartafwijkingen, gastro
naar boven hellende maternale meiose intestinale afwijkingen,
amandelvormige ogen, I, Robertsoniaanse leukemie,
epicanthus plooien, translocatie (5%), hypo/hyperthyreoïdie,
dikke, uit de mond mosaicism (1-2%) retardatie, cataract en
stekende tong, laag immuunsysteem ,
een rechte handplooi, laag geboortegewicht
gat tussen tenen,
instabiliteit, hypotonie
Trisomie 13 - Extra pink, huiddefect Mosaicism 8,6% overleefd het 1e
Patau op kruin van hoofd, jaar, hart/nier/darm
, hazenlip, kleine ogen, afwijkingen, normaal
microcephalie geboortegewicht
Trisomie X Weinig consequenties, Non-disjunctie
wel wegblijven moeder
menstruatie en milde
cognitieve achterstand,
ADHD, epicanthus,
kromme pinken,
lichaamslengte
Klinefelter Kleine testes, laag Non-disjunctie van 50% doodgeboren
syndroom testosteron, weinig gameet (ei of
lichaamshaar, lange spermacel)
armen, verminderde
spiermassa, laag IQ
Turner Normale intelligentie, Meiose fout bij
syndroom, klein postuur, vader (non-
monosomie X afwezigheid van disjunctie) X
secundaire chromosoom van
geslachtskenmerken, vader niet
oren naar achter doorgegeven
gedraaid, schilvormige
borst, oedeem handen
en voeten, 3-hoekig
gezicht
Cri du Chat Tracheale hypoplasie Deletie korte arm
chromosoom 5, de
novo mutaties
Prader Willi Hypotonie, Micro-deletie Prader - van papa
syndroom voedingsproblemen, (70%) of
obesitas, obsessieve uniparentale
handelingen disomie (30%)
Angelman Obsessies en Micro-deletie of angelMan - van mama
syndroom compulsies, autisme en uniparentale
hyperactiviteit, opgepast disomie
lachen, vrolijk
aangezicht
Willams Congenitale Deletie op De Novo mutatie
syndroom hartafwijkingen, elven chromosoom
gezicht 7q11.2
Geheimhoudingsplicht:
1. Zwijgplicht – zwijgen over patiënt gegevens en informatie
2. Verschoningsplicht – recht om te weigeren om te getuigen
Algemeen belang voor de maatschappij, individueel beland voor de patiënt.
Mitose:
à In somatische cellen - diploïd
à Enkele deling van moedercel in 2 dochtercellen
à Het aantal chromosomen per kern blijft gelijk
à Voor de celdeling vindt in de interfase, in de s-fase, DNA-replicatie plaats.
à Geen paring van homologe chromosomen, geen crossing over tussen chromosomen
à Centromeren worden tijdens anafase gesplitst
à Dochtercellen hebben identiek genotype als moedercel
Meiose:
à In geslachtscellen (gameet) – haploïd
à 2 delingen, moedercel resulteert in 4 meioseproducten
à Moedercel is altijd diploïd (2 sets chromosomen)
à Van 2n naar n
à Alleen meiose I – gaat s-fase aan vooraf
à Profase I – volledige paring van alle homologe chromosomen, minstens 1 crossing-over
per homoloog chromosomenpaar (chiasmata)
à Alleen bij meiose II – centromeren worden gesplitst tijdens anafase II (net als mitose)
à Meiose producten verschillen genetische van de moedercel (variatie in nageslacht)
Karyotype = afbeelding van chromosomen van een persoon geordend op lengte
Autosomaal = niet X-linked of Y-linked – Aa, AA, aa
De Novomutatie = nieuwe mutatie bij individu
Kiemcelmosaïcisme = mutatie die in bijna alle kiemcellen voorkomt, maar niet in alle
somatische
Verminderde Penetrantie = wel ziekte veroorzakend genotype, maar niet zieke fenotype
(Penetrantie = begrip dat weergeeft hoe vaak het afwijkende fenotype wordt vastgesteld bij
individuen met afwijkend genotype)
Variabele expressie = ernst van genetische aandoening verschilt binnen een familie
Locus heterogeniteit = een bepaalde ziekte wordt veroorzaakt door mutaties op
verschillende loci in verschillende families à meerdere genotypes zorgen voor 1 ziekte
Pleiotropie = genen die meer dan 1 effect hebben op het lichaam (2 verschillende
afwijkingen (vb/ hart en oog) door 1 mutatie)
Non disjunctie = onvolledige scheiding van chromosomen tijden meiose en mitose
Numerieke chromosomale aandoening: - trisomies en monosomies (aantal)
Structurele chromosomale aandoening: - structuur is veranderd – deleties en mutaties
Autosomaal dominant – alle generaties – 50% kans
Autosomaal recessief – slaat soms generaties over – 25% kans
X-inactivatie:
à Vindt plaats in elke cel van vrouwelijke embryo
,à 1 van de 2 chromosomen wordt willekeurig geïnactiveerd (random) – wordt dan zichtbaar
als Barrlichaampje aan de rand van de cel.
à Ongeveer 10-15% wordt inactief (evenveel als info van Y)
à 7 – 10 dagen na de bevruchting in lange arm – q
Genomisch imprinting:
- Het is een proces waardoor een bepaald allel van een gen alleen tot uitdrukking komt
(actief is), wanneer het van één ouder afkomstig is: de vader óf de moeder
- 1 van de allelen is inactief – kan bij dezelfde overerving – kan dus 2 ziektes
veroorzaken (zoals bij Prader Willi en Angelman)
Uniparentale disomie:
- Ziekte waarbij 1 van de ouders 2 kopieën van chromosomen geeft aan de nakomeling
en de andere geen.
Mutatie = verandering in DNA sequentie
à in somatische cellen kan het leiden tot kanker
à in gameten tot nieuwe kenmerken in de volgende generaties
Locus = de locatie van een gen in een chromosoom
Non-disjunctie = verkeerd uiteengaan van homologe chromosomen tijdens celdeling
Polymorfisme = veranderingen in de nucleotiden volgorde, die bij zo’n grote groep in de
bevolking voorkomen dat men niet meer spreekt over een mutatie
Soorten mutaties:
Basepaarsubstitutie = puntmutatie
- 1 basepaar wordt vervangen door een ander basepaar -> leidt tot verandering in
aminozuurketen
- Missense mutatie – verandering van een aminozuur door ander basepaar
- Nonsense mutatie – aminozuur verandert in stopcodon (beïnvloedt de transcriptie)
- Stille mutatie – hebben geen invloed, aminozuur blijft hetzelfde
Microdeleties – deel chromosoom verloren, één of meer baseparen gaan verloren
Insertie – deel DNA erbij geplakt
Frame shift mutatie – veroorzaakt door insertie of deletie door toevoeging of verwijdering
schuift alles een plekje op, waardoor geheel andere codons gelezen worden en een ander
eiwit wordt gevormd.
Inversie – omgekeerd deel
Duplicatie – verdubbeling
Translocatie – uitwisseling
1. Reciproke = 2 chromosomen wisselen delen uit – normaal fenotype – niks
verloren
2. Robertsoniaanse = p-armen (korte arm) gaan verloren van 2 chromosomen, de
lange armen smelten samen tot 1 deel.
Bij voorplanting kan deel loslaten à veroorzaakt trisomie (extra chromosoom)
(Kan alleen bij acrocentrische chromosomen – 13,14,15,21,22)
Promotor mutaties – mutatie die affiniteit van RNA-polymerase verminderd. Dit kan leiden
tot verminderde productie van mRNA en dus van het eiwit
,Splice-site mutatie – mutatie vlak bij het exon-intron gebied -> kan ervoor zorgen dat
introns niet goed weggeknipt worden of juist exons.
Consequenties van mutaties:
1. Gain of function – nieuw eiwitproduct wordt gevormd – activerend effect –
dominante aandoeningen
2. Loss of function – verminderd aantal eiwitproducten – remmend effect – leidt tot
recessieve aandoeningen
Euploïd = cel met normaal aantal chromosomen (23 haploïd en 46 diploïd)
Polyploïd = wanneer cel extra set chromosomen heeft (69 of 92)
Aneuploïd = cel met missende of toegevoegde individuele chromosomen bevatten
(mono/trisomie)
DNA-sequencing – kleine veranderingen – mutaties en polymorfismen – DNA wordt gelabeld
- Bepaling van de basereeks volgorde van het DNA
- Dideoxymethode -> DNA-fragmenten worden gescheiden op lengte
FISH – Techniek waarbij chromosoomdelen aangekleurd worden en onder een fluorescentie
microscoop bestudeerd worden. Om missend of extra chromosomaal materiaal op te
sporen, of verandering in volgorde. Met Probes. Chromosomale afwijkingen
PCR – polymerase chain reaction – DNA moleculen zijn erg klein, dus techniek om DNA
zichtbaar te maken. Niet voor opsporen mutaties!!
Microarrays – voor opsporen mutaties
CGH – Voor kleine deleties of duplicaties met mircoarrays
Naam ziekte: Kenmerken: Oorzaak: Extra’s:
Trisomie 18 - Klein hoofd, grauw, Non-disjunctie Hartafwijking, laag
Edwards vuistjes met (95%), mosaicism geboortegewicht
syndroom overlappende vingers, (5%) of
hakvoeten, translocatie (>1%)
dysmorfische oren, klein
aangezicht, hypertonie,
ingetrokken kleine teen
Trisomie 21 - Brachycefalie, platte Non-disjunctie Congenitale
Downsyndroom neusbrug, kleine oren, (92,5%) → vaak hartafwijkingen, gastro
naar boven hellende maternale meiose intestinale afwijkingen,
amandelvormige ogen, I, Robertsoniaanse leukemie,
epicanthus plooien, translocatie (5%), hypo/hyperthyreoïdie,
dikke, uit de mond mosaicism (1-2%) retardatie, cataract en
stekende tong, laag immuunsysteem ,
een rechte handplooi, laag geboortegewicht
gat tussen tenen,
instabiliteit, hypotonie
Trisomie 13 - Extra pink, huiddefect Mosaicism 8,6% overleefd het 1e
Patau op kruin van hoofd, jaar, hart/nier/darm
, hazenlip, kleine ogen, afwijkingen, normaal
microcephalie geboortegewicht
Trisomie X Weinig consequenties, Non-disjunctie
wel wegblijven moeder
menstruatie en milde
cognitieve achterstand,
ADHD, epicanthus,
kromme pinken,
lichaamslengte
Klinefelter Kleine testes, laag Non-disjunctie van 50% doodgeboren
syndroom testosteron, weinig gameet (ei of
lichaamshaar, lange spermacel)
armen, verminderde
spiermassa, laag IQ
Turner Normale intelligentie, Meiose fout bij
syndroom, klein postuur, vader (non-
monosomie X afwezigheid van disjunctie) X
secundaire chromosoom van
geslachtskenmerken, vader niet
oren naar achter doorgegeven
gedraaid, schilvormige
borst, oedeem handen
en voeten, 3-hoekig
gezicht
Cri du Chat Tracheale hypoplasie Deletie korte arm
chromosoom 5, de
novo mutaties
Prader Willi Hypotonie, Micro-deletie Prader - van papa
syndroom voedingsproblemen, (70%) of
obesitas, obsessieve uniparentale
handelingen disomie (30%)
Angelman Obsessies en Micro-deletie of angelMan - van mama
syndroom compulsies, autisme en uniparentale
hyperactiviteit, opgepast disomie
lachen, vrolijk
aangezicht
Willams Congenitale Deletie op De Novo mutatie
syndroom hartafwijkingen, elven chromosoom
gezicht 7q11.2
Geheimhoudingsplicht:
1. Zwijgplicht – zwijgen over patiënt gegevens en informatie
2. Verschoningsplicht – recht om te weigeren om te getuigen
Algemeen belang voor de maatschappij, individueel beland voor de patiënt.
