H3: Evaluatie van de Veiligheid
Life Cycle of Drugs — 1ste Bachelor Farmaceutische Wetenschappen
Universiteit Gent
1. Definitie van Toxicologie
Toxicologie is de wetenschap waarin de schadelijke effecten van chemische stoffen op en
hun interacties met levende organismen worden bestudeerd.
Toxiciteitsonderzoek wordt uitgevoerd vóórdat een stof aan mensen wordt toegediend. Dit
gebeurt in de preklinische fase, zowel in vitro als in vivo (dierproeven), en omvat onder
andere veiligheid, bioactiviteit en ADME-eigenschappen.
2. Waarom Toxiciteit Evalueren?
2.1 Historische context
Paracelsus (16de eeuw) formuleerde het principe:
„Alles is een vergif … het is alleen de dosis die maakt dat het een vergif is.”
Begin 20ste eeuw was er nagenoeg geen regulering:
• Geen controles vóór commercialisatie
• Beperkt aantal efficiënte geneesmiddelen
• Geen aandacht voor nevenwerkingen of toxiciteit
• Geen aandacht voor de kwaliteit van hulpstoffen
2.2 Het Sulphanilamide-elixir (1937, VS)
• Sulfanilamide in tablet-/poedervorm: behandeling van streptokokkeninfecties.
• Vloeibare vorm: actief bestanddeel opgelost in diëthyleenglycol — zonder testen op
de markt gebracht.
• Diëthyleenglycol: toxisch oplosmiddel → beschadiging van nieren en lever →
meerdere doden.
Leidde tot de progressieve invoering van toxiciteitsonderzoek.
2.3 Food, Drug and Cosmetic Act (1938, VS)
• Veiligheidsproeven verplicht + correcte labelinformatie.
• Nog geen efficaciteitstesten vereist op dat moment.
2.4 Thalidomide-tragedie (begin jaren ’60)
• Thalidomide: slaapmiddel en middel tegen ochtendmisselijkheid bij zwangere
vrouwen.
• Teratogeen: wereldwijd ca. 10.000 misvormde baby’s.
• Gevolg: sterke toename van vereisten en complexiteit van toxiciteitsstudies.
1
, 2.5 Huidige vereisten (>1960)
• Voldoende farmacologisch en toxicologisch onderzoek in dieren vóór eerste
toediening in klinische studies.
• Bewijs van efficaciteit leveren.
• Resultaten indienen bij de overheid (bv. FDA).
• Veiligheid bewijzen op basis van de risk-to-benefit-ratio.
De aanvaardbaarheid van bijwerkingen hangt af van het toepassingsgebied: bij anti-
kankermiddelen zijn ernstige bijwerkingen aanvaardbaar („alles of niets”), bij een middel
tegen hoofdpijn niet.
3. Wanneer Toxiciteit Evalueren?
3.1 Drug Discovery
• Doel: molecule optimaliseren (maximale efficiëntie, optimale farmacokinetiek,
minimale toxiciteit).
• Geen specifieke farmaceutische regelgeving — men moet enkel aantonen dat de
molecule werkt.
• Gebruik van in silico en eenvoudige in vitro methodes.
3.2 Regulatorische toxiciteitsstudies
• Uitgevoerd vóór de start van klinische studies.
• Opsporen van mogelijke schadelijke effecten in dieren.
• Resultaten moeten ingediend worden bij overheden → toestemming vereist alvorens
te starten met klinische testen.
4. Toxiciteit tijdens Drug Discovery
4.1 In silico predictiemodellen
Softwaremodules berekenen moleculaire eigenschappen en voorspellen ADME en
toxicologische eigenschappen.
• DEREK (Deductive Estimation of Risk from Existing Knowledge)
• QSTR (Quantitative Structure Toxicity Relationship): detectie van structurele
fragmenten die verantwoordelijk zijn voor een bepaalde toxiciteit.
• Voordeel: geen proefdieren nodig.
4.2 In vitro toxiciteit
Evaluatie via bacteriën, (dierlijke/humane) cel- of weefselculturen. Eenvoudiger en
goedkoper dan dierproeven.
2
Life Cycle of Drugs — 1ste Bachelor Farmaceutische Wetenschappen
Universiteit Gent
1. Definitie van Toxicologie
Toxicologie is de wetenschap waarin de schadelijke effecten van chemische stoffen op en
hun interacties met levende organismen worden bestudeerd.
Toxiciteitsonderzoek wordt uitgevoerd vóórdat een stof aan mensen wordt toegediend. Dit
gebeurt in de preklinische fase, zowel in vitro als in vivo (dierproeven), en omvat onder
andere veiligheid, bioactiviteit en ADME-eigenschappen.
2. Waarom Toxiciteit Evalueren?
2.1 Historische context
Paracelsus (16de eeuw) formuleerde het principe:
„Alles is een vergif … het is alleen de dosis die maakt dat het een vergif is.”
Begin 20ste eeuw was er nagenoeg geen regulering:
• Geen controles vóór commercialisatie
• Beperkt aantal efficiënte geneesmiddelen
• Geen aandacht voor nevenwerkingen of toxiciteit
• Geen aandacht voor de kwaliteit van hulpstoffen
2.2 Het Sulphanilamide-elixir (1937, VS)
• Sulfanilamide in tablet-/poedervorm: behandeling van streptokokkeninfecties.
• Vloeibare vorm: actief bestanddeel opgelost in diëthyleenglycol — zonder testen op
de markt gebracht.
• Diëthyleenglycol: toxisch oplosmiddel → beschadiging van nieren en lever →
meerdere doden.
Leidde tot de progressieve invoering van toxiciteitsonderzoek.
2.3 Food, Drug and Cosmetic Act (1938, VS)
• Veiligheidsproeven verplicht + correcte labelinformatie.
• Nog geen efficaciteitstesten vereist op dat moment.
2.4 Thalidomide-tragedie (begin jaren ’60)
• Thalidomide: slaapmiddel en middel tegen ochtendmisselijkheid bij zwangere
vrouwen.
• Teratogeen: wereldwijd ca. 10.000 misvormde baby’s.
• Gevolg: sterke toename van vereisten en complexiteit van toxiciteitsstudies.
1
, 2.5 Huidige vereisten (>1960)
• Voldoende farmacologisch en toxicologisch onderzoek in dieren vóór eerste
toediening in klinische studies.
• Bewijs van efficaciteit leveren.
• Resultaten indienen bij de overheid (bv. FDA).
• Veiligheid bewijzen op basis van de risk-to-benefit-ratio.
De aanvaardbaarheid van bijwerkingen hangt af van het toepassingsgebied: bij anti-
kankermiddelen zijn ernstige bijwerkingen aanvaardbaar („alles of niets”), bij een middel
tegen hoofdpijn niet.
3. Wanneer Toxiciteit Evalueren?
3.1 Drug Discovery
• Doel: molecule optimaliseren (maximale efficiëntie, optimale farmacokinetiek,
minimale toxiciteit).
• Geen specifieke farmaceutische regelgeving — men moet enkel aantonen dat de
molecule werkt.
• Gebruik van in silico en eenvoudige in vitro methodes.
3.2 Regulatorische toxiciteitsstudies
• Uitgevoerd vóór de start van klinische studies.
• Opsporen van mogelijke schadelijke effecten in dieren.
• Resultaten moeten ingediend worden bij overheden → toestemming vereist alvorens
te starten met klinische testen.
4. Toxiciteit tijdens Drug Discovery
4.1 In silico predictiemodellen
Softwaremodules berekenen moleculaire eigenschappen en voorspellen ADME en
toxicologische eigenschappen.
• DEREK (Deductive Estimation of Risk from Existing Knowledge)
• QSTR (Quantitative Structure Toxicity Relationship): detectie van structurele
fragmenten die verantwoordelijk zijn voor een bepaalde toxiciteit.
• Voordeel: geen proefdieren nodig.
4.2 In vitro toxiciteit
Evaluatie via bacteriën, (dierlijke/humane) cel- of weefselculturen. Eenvoudiger en
goedkoper dan dierproeven.
2
