Fases van lymfocytontwikkeling
1
grote lijn van het hoofdstuk
- Fase 1 - repertoire: willekeurige receptor-opbouw door V(D)J-herschikking;
antigeen is nog niet nodig.
- Fase 2/3 - selectie: foute, niet-functionele of autoreactieve cellen
verdwijnen; nuttige cellen rijpen uit.
- Fase 4 - recirculatie: mature naïeve cellen zoeken antigeen in bloed, lymfe,
milt, lymfeknopen en MALT.
B versus T: snel vergelijken B-cel fase 1: repertoire in beenmerg
12 2
wat moet je uit elkaar houden? - Fase 5 - antigeen ontmoeten: alleen de juiste kloon wordt geactiveerd en gaat Pax-5, RAG, pre-BCR
delen.
- Plaats: B in beenmerg; T in thymus. B verlaat beenmerg immature; T verlaat - CD34+ hematopoietische stamcel -> pro-B -> pre-B -> immature B-cel.
thymus mature. - Fase 6 - immuniteit: effectorcellen verwijderen infectie; geheugencellen
blijven achter. - Pax-5 maakt de cel B-committed: Ig-genen herschikken en B-cel-eiwitten worden
- Regulator: Pax-5 voor B-celcommitment; Notch-1 voor T-celcommitment. gemaakt.
- Belangrijk verschil: B-cel verlaat beenmerg immature; T-cel verlaat thymus
- Herkenning: BCR bindt direct antigeen; TCR bindt peptide-MHC. pas mature. - Herschikking zware keten: eerst D-J, daarna V-DJ. Zonder productieve mu-
keten: apoptose.
- Eerste herschikking: B zware keten; T beta-keten. Stop door pre-BCR of pre-
TCR = allelische exclusie. - Pre-BCR = mu-keten + surrogate lichte keten (VpreB + lambda-5) + Ig-alpha/Ig-
beta.
- Tweede herschikking: B kappa/lambda lichte keten; T alpha-keten. BCR stopt
lichte keten; positieve selectie stopt alpha. - Pre-BCR-signaal: overleving, proliferatie, stop zware-keten-herschikking =
allelische exclusie.
- Effectoren: B -> plasmacellen/geheugen; T -> cytotoxische, helper- en
regulatorcellen/geheugen. PDF p. 1-39 - Daarna lichte keten kappa/lambda V-J; succesvolle BCR geeft immature B-cel
met IgM.
- HLA-polymorfisme: heterozygotie laat meer peptiden presenteren, maar te veel
MHC zou te veel TCR-repertoire wegselecteren. - RAG1/2: nodig voor herschikking. TdT: voegt N-nucleotiden toe voor extra
diversiteit.
PDF p. 35-39 PDF p. 3-17
T-cel fase 4-6: recirculatie + immuniteit B-cel fase 2: negatieve selectie
11 3
CD4, CD8, geheugen centrale tolerantie in beenmerg
- Mature CD4 of CD8 enkel-positieve T-cellen verlaten de thymus via bloed. - Immature B-cel draagt membraan-IgM en wordt getest op zelfreactiviteit.
- Ze recirculeren door lymfeknopen, milt en MALT en zoeken antigeen op - Multivalent zelfantigeen (bv. zelf-MHC): klonale deletie/apoptose of receptor
dendritische cellen. editing.
- Overleving vraagt IL-7 en autoloog MHC; T-cellen kunnen jaren leven zonder - Receptor editing: differentiatie stopt, RAG blijft actief, nieuwe lichte
specifiek antigeen. keten wordt geprobeerd.
- Homeostatische expansie houdt aantallen constant; thymusproductie vergroot - Blijft de BCR zelfreactief? Nog eens editing of uiteindelijk apoptose.
vooral het repertoire.
- Solubel/monovalent zelfantigeen: geen editing, meestal anergie = functioneel
- Normale CD4/CD8-ratio is ongeveer 2. onresponsief en kortlevend.
- Activatie in T-celzones: klonale expansie en effectorvorming. - Geen zelfherkenning: normale ontwikkeling richting mature B-cel met IgM +
IgD.
- CD8 -> cytotoxische T-cellen. CD4 -> Th1, Th2, Th17, Tfh of Treg; deze
secreteren regulatoire cytokines. - Beperking: beenmerg toont vooral bloed- en membraaneiwitten; niet alle
DNA/RNA/histonen worden goed getolereerd.
PDF p. 18-35 PDF p. 3-17
T-cel fase 3: negatieve selectie B-cel fase 3/4: positieve selectie +
10 4 recirculatie
autoreactiviteit wegfilteren follikel, FDC, BAFF
- Plaats: cortex, corticomedullaire junctie en vooral medulla, waar veel DC en - B-cellen komen secundaire lymfoïde organen binnen via HEV en zoeken een
mTEC zitten. primaire follikel.
- Sterke binding van TCR aan zelfpeptide-zelf-MHC leidt meestal tot apoptose. - CCL21 en CCL19 trekken via CCR7 cellen naar/door het T-celgebied.
- AIRE in mTEC laat willekeurig veel weefselspecifieke eiwitten tot expressie
komen, bv. insuline of albumine. Aanmaak en - FDC maken CXCL13: B-cellen migreren naar de B-celfollikel; anerge B-cellen
reageren hier slecht op.
selectie van
- Thymocyten testen enkele dagen verschillende mTEC/DC-antigenen; autoreactieve - FDC maken BAFF (TNF-familie): overlevings- en maturatiesignaal voor immature
cellen verdwijnen. B-cellen.
B- en T-cellen
- T-celtolerantie is robuuster dan B-celtolerantie, omdat ook weefselspecifieke - B-cellen geven membraan-lymfotoxine (LT): onderhoudt FDC's. FDC-niches
antigenen in de thymus getoond worden. beperken B-celaantallen.
- Sterke stimulatie geeft niet altijd deletie: in de medulla kunnen ook natural - Zonder toegang tot een follikel sterven B-cellen snel; met niche leven ze
Treg ontstaan. weken (ongeveer 40 dagen halfwaardetijd).
Hoofdstuk 10 - kernmindmap
- T-celauto-immuniteit kan ontstaan door verlaagde activatiedrempel of falende
perifere tolerantie.
PDF p. 18-35 PDF p. 3-17
Kleurcode
B-cellen T-cellen selectie/tolerantie cytokines/signalen
T-cel fase 2: positieve selectie B-cel fase 5/6: antigeen -> humorale
9 5 immuniteit
MHC-restrictie in cortex plasmacel, kiemcentrum, geheugen
- Geldt vooral voor TCR-alpha-beta DP-thymocyten; TCR-gamma-delta volgt dit - Antigeen wordt in secundaire lymfoïde organen ontmoet; hulp van CD4
schema niet. T-helpercellen is vaak nodig.
- Plaats: thymuscortex, met corticale epitheelcellen, eigen MHC en - Snelle route: differentiatie tot plasmacel. Plasmacellen maken veel antistof,
zelfpeptiden. delen niet meer en verliezen oppervlakte-Ig/MHC-II.
- Doel: alleen TCR's bewaren die zwak genoeg maar wel meetbaar eigen MHC- - Kiemcentrum-route: primaire follikel wordt secundaire follikel met germinal
peptide kunnen herkennen. center.
- Geen herkenning binnen enkele dagen: death by neglect/apoptose. - Centroblasten prolifereren; centrocyten ondergaan isotype switch en
somatische hypermutatie.
- Zwak tonisch signaal: overleving zonder activatie; positieve selectie sluit
TCR-alpha-herschikking af. - Affiniteitsmaturatie: B-cellen met hoogste affiniteit voor antigeen worden
geselecteerd.
- Herkenning MHC-I -> CD8 T-cel; herkenning MHC-II -> CD4 T-cel.
- Uitkomst: langlevende plasmacellen in beenmerg + recirculerende geheugen-B-
- Bewijs: geen HLA-I -> geen CD8; geen HLA-II -> geen CD4. cellen.
- CSR/SHM komen alleen bij B-cellen voor; niet bij T-cellen.
PDF p. 18-35 PDF p. 3-17
T-cel fase 1: repertoire in thymus Cytokines, chemokines en signalen
8 6
Notch-1, beta-selectie, pre-TCR sleutelkaart uit dit hoofdstuk
- CD34+ CD7+ voorlopers komen de thymus binnen en worden door Notch-1 + DL4 - IL-7: vroege B- en T-celontwikkeling; thymusepitheel produceert IL-7 voor
T-committed. T-precursoren; IL-7R-defect kan T-SCID geven.
- Notch-1 stuurt RAG-herschikking naar TCR-genen en verhindert sterke - SCF/c-Kit: belangrijk vroeg groeisignaal bij stamcel/voorlopercellen.
B-celvorming.
- CCL21 + CCL19 -> CCR7: begeleiden naïeve/immature cellen richting T-celzones
- Eerst worden gamma, delta en beta loci herschikt. Productief gamma/delta vóór in lymfeknopen.
beta -> gamma-delta T-cel, meestal CD4/CD8 dubbel-negatief.
T-cel orgaan: thymus
7 - CXCL13: gemaakt door FDC; lokt B-cellen naar de primaire follikel.
- Productieve beta-keten -> pre-TCR = beta + pre-T-alpha + CD3. primair lymfoïd orgaan
- BAFF: gemaakt door FDC; laat immature B-cellen overleven en matureren.
- Pre-TCR stopt verdere beta/gamma/delta-herschikking, verlaagt RAG, geeft - Voorlopercellen komen uit beenmerg, maar T-celrijping gebeurt in de thymus.
proliferatie en maakt CD4+CD8+ dubbel-positieve cellen. - Membraan-LT op B-cellen: houdt FDC's in stand; FDC's houden op hun beurt
- Cortex: veel immature thymocyten, cTEC en macrofagen; hier vooral positieve B-cellen in leven.
- Daarna wordt TCR-alpha herschikt; TCR-alpha-beta + CD3 verschijnt op de DP- selectie.
cel. - Notch-1 + Delta-like ligand 4: dwingt thymusprecursoren richting T-cel en
- Medulla: meer mature thymocyten, mTEC, dendritische cellen en macrofagen; remt B-celvorming.
- Notch1-activatie kan T-ALL veroorzaken; IL-7R-defect geeft weinig/geen hier vooral negatieve selectie.
T-cellen.
- Thymus maakt T-cellen, maar organiseert geen klassieke immuunrespons.
- Geen functionele thymus: B-cellen normaal, T-cellen sterk gereduceerd (bv.
DiGeorge, FOXN1-deficiëntie).
- Na geboorte kan thymusverwijdering vaak zonder duidelijke immuundeficiëntie,
PDF p. 18-35 omdat al een groot repertoire bestaat en T-cellen lang leven/homeostatisch PDF p. 9, 14, 21, 33
uitbreiden.
PDF p. 18-35
Bron: THK I&A_05_Aanmaak van B en T cellen.pdf - samenvatting in mindmapvorm
1
grote lijn van het hoofdstuk
- Fase 1 - repertoire: willekeurige receptor-opbouw door V(D)J-herschikking;
antigeen is nog niet nodig.
- Fase 2/3 - selectie: foute, niet-functionele of autoreactieve cellen
verdwijnen; nuttige cellen rijpen uit.
- Fase 4 - recirculatie: mature naïeve cellen zoeken antigeen in bloed, lymfe,
milt, lymfeknopen en MALT.
B versus T: snel vergelijken B-cel fase 1: repertoire in beenmerg
12 2
wat moet je uit elkaar houden? - Fase 5 - antigeen ontmoeten: alleen de juiste kloon wordt geactiveerd en gaat Pax-5, RAG, pre-BCR
delen.
- Plaats: B in beenmerg; T in thymus. B verlaat beenmerg immature; T verlaat - CD34+ hematopoietische stamcel -> pro-B -> pre-B -> immature B-cel.
thymus mature. - Fase 6 - immuniteit: effectorcellen verwijderen infectie; geheugencellen
blijven achter. - Pax-5 maakt de cel B-committed: Ig-genen herschikken en B-cel-eiwitten worden
- Regulator: Pax-5 voor B-celcommitment; Notch-1 voor T-celcommitment. gemaakt.
- Belangrijk verschil: B-cel verlaat beenmerg immature; T-cel verlaat thymus
- Herkenning: BCR bindt direct antigeen; TCR bindt peptide-MHC. pas mature. - Herschikking zware keten: eerst D-J, daarna V-DJ. Zonder productieve mu-
keten: apoptose.
- Eerste herschikking: B zware keten; T beta-keten. Stop door pre-BCR of pre-
TCR = allelische exclusie. - Pre-BCR = mu-keten + surrogate lichte keten (VpreB + lambda-5) + Ig-alpha/Ig-
beta.
- Tweede herschikking: B kappa/lambda lichte keten; T alpha-keten. BCR stopt
lichte keten; positieve selectie stopt alpha. - Pre-BCR-signaal: overleving, proliferatie, stop zware-keten-herschikking =
allelische exclusie.
- Effectoren: B -> plasmacellen/geheugen; T -> cytotoxische, helper- en
regulatorcellen/geheugen. PDF p. 1-39 - Daarna lichte keten kappa/lambda V-J; succesvolle BCR geeft immature B-cel
met IgM.
- HLA-polymorfisme: heterozygotie laat meer peptiden presenteren, maar te veel
MHC zou te veel TCR-repertoire wegselecteren. - RAG1/2: nodig voor herschikking. TdT: voegt N-nucleotiden toe voor extra
diversiteit.
PDF p. 35-39 PDF p. 3-17
T-cel fase 4-6: recirculatie + immuniteit B-cel fase 2: negatieve selectie
11 3
CD4, CD8, geheugen centrale tolerantie in beenmerg
- Mature CD4 of CD8 enkel-positieve T-cellen verlaten de thymus via bloed. - Immature B-cel draagt membraan-IgM en wordt getest op zelfreactiviteit.
- Ze recirculeren door lymfeknopen, milt en MALT en zoeken antigeen op - Multivalent zelfantigeen (bv. zelf-MHC): klonale deletie/apoptose of receptor
dendritische cellen. editing.
- Overleving vraagt IL-7 en autoloog MHC; T-cellen kunnen jaren leven zonder - Receptor editing: differentiatie stopt, RAG blijft actief, nieuwe lichte
specifiek antigeen. keten wordt geprobeerd.
- Homeostatische expansie houdt aantallen constant; thymusproductie vergroot - Blijft de BCR zelfreactief? Nog eens editing of uiteindelijk apoptose.
vooral het repertoire.
- Solubel/monovalent zelfantigeen: geen editing, meestal anergie = functioneel
- Normale CD4/CD8-ratio is ongeveer 2. onresponsief en kortlevend.
- Activatie in T-celzones: klonale expansie en effectorvorming. - Geen zelfherkenning: normale ontwikkeling richting mature B-cel met IgM +
IgD.
- CD8 -> cytotoxische T-cellen. CD4 -> Th1, Th2, Th17, Tfh of Treg; deze
secreteren regulatoire cytokines. - Beperking: beenmerg toont vooral bloed- en membraaneiwitten; niet alle
DNA/RNA/histonen worden goed getolereerd.
PDF p. 18-35 PDF p. 3-17
T-cel fase 3: negatieve selectie B-cel fase 3/4: positieve selectie +
10 4 recirculatie
autoreactiviteit wegfilteren follikel, FDC, BAFF
- Plaats: cortex, corticomedullaire junctie en vooral medulla, waar veel DC en - B-cellen komen secundaire lymfoïde organen binnen via HEV en zoeken een
mTEC zitten. primaire follikel.
- Sterke binding van TCR aan zelfpeptide-zelf-MHC leidt meestal tot apoptose. - CCL21 en CCL19 trekken via CCR7 cellen naar/door het T-celgebied.
- AIRE in mTEC laat willekeurig veel weefselspecifieke eiwitten tot expressie
komen, bv. insuline of albumine. Aanmaak en - FDC maken CXCL13: B-cellen migreren naar de B-celfollikel; anerge B-cellen
reageren hier slecht op.
selectie van
- Thymocyten testen enkele dagen verschillende mTEC/DC-antigenen; autoreactieve - FDC maken BAFF (TNF-familie): overlevings- en maturatiesignaal voor immature
cellen verdwijnen. B-cellen.
B- en T-cellen
- T-celtolerantie is robuuster dan B-celtolerantie, omdat ook weefselspecifieke - B-cellen geven membraan-lymfotoxine (LT): onderhoudt FDC's. FDC-niches
antigenen in de thymus getoond worden. beperken B-celaantallen.
- Sterke stimulatie geeft niet altijd deletie: in de medulla kunnen ook natural - Zonder toegang tot een follikel sterven B-cellen snel; met niche leven ze
Treg ontstaan. weken (ongeveer 40 dagen halfwaardetijd).
Hoofdstuk 10 - kernmindmap
- T-celauto-immuniteit kan ontstaan door verlaagde activatiedrempel of falende
perifere tolerantie.
PDF p. 18-35 PDF p. 3-17
Kleurcode
B-cellen T-cellen selectie/tolerantie cytokines/signalen
T-cel fase 2: positieve selectie B-cel fase 5/6: antigeen -> humorale
9 5 immuniteit
MHC-restrictie in cortex plasmacel, kiemcentrum, geheugen
- Geldt vooral voor TCR-alpha-beta DP-thymocyten; TCR-gamma-delta volgt dit - Antigeen wordt in secundaire lymfoïde organen ontmoet; hulp van CD4
schema niet. T-helpercellen is vaak nodig.
- Plaats: thymuscortex, met corticale epitheelcellen, eigen MHC en - Snelle route: differentiatie tot plasmacel. Plasmacellen maken veel antistof,
zelfpeptiden. delen niet meer en verliezen oppervlakte-Ig/MHC-II.
- Doel: alleen TCR's bewaren die zwak genoeg maar wel meetbaar eigen MHC- - Kiemcentrum-route: primaire follikel wordt secundaire follikel met germinal
peptide kunnen herkennen. center.
- Geen herkenning binnen enkele dagen: death by neglect/apoptose. - Centroblasten prolifereren; centrocyten ondergaan isotype switch en
somatische hypermutatie.
- Zwak tonisch signaal: overleving zonder activatie; positieve selectie sluit
TCR-alpha-herschikking af. - Affiniteitsmaturatie: B-cellen met hoogste affiniteit voor antigeen worden
geselecteerd.
- Herkenning MHC-I -> CD8 T-cel; herkenning MHC-II -> CD4 T-cel.
- Uitkomst: langlevende plasmacellen in beenmerg + recirculerende geheugen-B-
- Bewijs: geen HLA-I -> geen CD8; geen HLA-II -> geen CD4. cellen.
- CSR/SHM komen alleen bij B-cellen voor; niet bij T-cellen.
PDF p. 18-35 PDF p. 3-17
T-cel fase 1: repertoire in thymus Cytokines, chemokines en signalen
8 6
Notch-1, beta-selectie, pre-TCR sleutelkaart uit dit hoofdstuk
- CD34+ CD7+ voorlopers komen de thymus binnen en worden door Notch-1 + DL4 - IL-7: vroege B- en T-celontwikkeling; thymusepitheel produceert IL-7 voor
T-committed. T-precursoren; IL-7R-defect kan T-SCID geven.
- Notch-1 stuurt RAG-herschikking naar TCR-genen en verhindert sterke - SCF/c-Kit: belangrijk vroeg groeisignaal bij stamcel/voorlopercellen.
B-celvorming.
- CCL21 + CCL19 -> CCR7: begeleiden naïeve/immature cellen richting T-celzones
- Eerst worden gamma, delta en beta loci herschikt. Productief gamma/delta vóór in lymfeknopen.
beta -> gamma-delta T-cel, meestal CD4/CD8 dubbel-negatief.
T-cel orgaan: thymus
7 - CXCL13: gemaakt door FDC; lokt B-cellen naar de primaire follikel.
- Productieve beta-keten -> pre-TCR = beta + pre-T-alpha + CD3. primair lymfoïd orgaan
- BAFF: gemaakt door FDC; laat immature B-cellen overleven en matureren.
- Pre-TCR stopt verdere beta/gamma/delta-herschikking, verlaagt RAG, geeft - Voorlopercellen komen uit beenmerg, maar T-celrijping gebeurt in de thymus.
proliferatie en maakt CD4+CD8+ dubbel-positieve cellen. - Membraan-LT op B-cellen: houdt FDC's in stand; FDC's houden op hun beurt
- Cortex: veel immature thymocyten, cTEC en macrofagen; hier vooral positieve B-cellen in leven.
- Daarna wordt TCR-alpha herschikt; TCR-alpha-beta + CD3 verschijnt op de DP- selectie.
cel. - Notch-1 + Delta-like ligand 4: dwingt thymusprecursoren richting T-cel en
- Medulla: meer mature thymocyten, mTEC, dendritische cellen en macrofagen; remt B-celvorming.
- Notch1-activatie kan T-ALL veroorzaken; IL-7R-defect geeft weinig/geen hier vooral negatieve selectie.
T-cellen.
- Thymus maakt T-cellen, maar organiseert geen klassieke immuunrespons.
- Geen functionele thymus: B-cellen normaal, T-cellen sterk gereduceerd (bv.
DiGeorge, FOXN1-deficiëntie).
- Na geboorte kan thymusverwijdering vaak zonder duidelijke immuundeficiëntie,
PDF p. 18-35 omdat al een groot repertoire bestaat en T-cellen lang leven/homeostatisch PDF p. 9, 14, 21, 33
uitbreiden.
PDF p. 18-35
Bron: THK I&A_05_Aanmaak van B en T cellen.pdf - samenvatting in mindmapvorm
