Aangrijpingspunten
(1) Receptoren = macromoleculaire complexen in celmembraan, waarmee structureel verwante
farmaca een interactie aangaan -> eiwitachtige structuur => garandeert noodzakelijke diversiteit
van elektrische ladingen en ruimtelijke vormen om min/meer specifieke interactie met beperkte
structureel nauw verwante groep van verbindingen te kunnen aangaan en deze
bindingsinteractie te vertalen in conformatieverandering die voldoende inhoud bezit om
functionele verandering van cellulaire activiteit te induceren => drie domeinen: extracellulair,
transmembranair, en intracellulair/cytosoldomein
Liganden = stoffen die met receptoren een binding aangaan (endo- & exogene stoffen)
Agonisten = stoffen die na binding op de receptor een stimulus veroorzaken
=> Agonist-receptor-interactie => conformatieverandering => functionele verandering van
activiteit van cel
Antagonist = bindt aan receptor zonder biologische respons op te roepen => dempt/verhindert
werking van agonist
Receptoren: op basis van moleculaire structuur, cellulaire lokalisatie,
signaaltransductiemechanismen en duur om effect teweeg te brengen, kunnen receptoren in 4
hoofdcategorieën (superfamilies) worden verdeeld:
- Ionotrope receptoren = plasmamembraanreceptoren voor snelle neurotransmissie
(msec) met directe regulatie van ionentransport doorheen celmembraan
- Metabotrope receptoren / G-proteïne-gekoppelde receptoren (GPCR):
plasmamembraan-receptoren gekoppeld aan effectorsysteem via G-proteïne en second
messenger (enkele sec)
- Katalytische receptoren: plasmamembraanreceptoren (enkele min)
- Nucleaire hormoonreceptoren partiele, gespecialiseerde transcriptiefactoren met
aantal gemeen-schappelijke kenmerken en structuren, die als homo- of heterodimeren
aan specifieke sequenties van het DNA in de promotor regio van bepaalde target genen
kunnen binden -> reguleren (door promotie/ repressie) transcriptie van deze target genen
in respons op endogene liganden
- Steroid hormoon receptoren: dimeren -> intracellulair, maar buiten celkern en in
complex met chaperone eiwitten, die worden vrijgesteld na agonist binding ->
binding van hormoon (agonist) aan ligand-bindend domein induceert translocatie
naar nucleus en openplooiing van de receptor => zinc fingers kunnen binden aan
DNA -> migratie naar celkern en interacties met andere regulatoren van
gentranscriptie (RNA polymerase, acetyltransferases, deacetylases) laat toe dat
gen transcriptie gereguleerd wordt => effecten worden merkbaar in grootteorde
van uren
- Non-steroid hormoon receptoren: typisch grotere distributie in nucleus in
ongebonden status, interageren met andere nucleaire receptors om heterodimeren
te vormen/met andere regulatoren van gen transcriptie, om ook wijzigingen in gen
transcriptie te induceren na agonist binding
(2) Ionkanalen: membraangebonden eiwitten die van conformatie kunnen veranderen nadat
extracellulaire of intracellulaire liganden of ionen het ionkanaal hebben gebonden -> het
nettoresultaat is steeds een ionflux door de centrale porie van het ionkanaal
- Ligand-gated ionkanalen: transmembranaire eiwitten die passage van ionen door
kanaal beïnvloeden door binding van ligand aan bindingssite => ionkanaal geopend (of
gesloten)
-> Liganden: small molecules – neurotransmitterstof/second messenger, ionen
-> Gelegen op plasmamembranen/membranen van intracellulaire organellen
- Voltage-gated ionkanalen: transmembranaire eiwitten die openen/sluiten als respons
op wijzigingen in membraan-potentiaal van cel -> permeabel voor Na +, K+, Ca2+-ionen =>
regelen excitabiliteit van cellen
- Andere ionkanalen: connexines met gap junctions => passieve diffusie van kleine
moleculen kationen en anionen, Na+ lekkanalen/aquaporines permeabel voor water
(3) Enzymen:
- Farmaca kan als competitieve inhibitor van een enzym ageren: op (ir)reversiebele wijze
- Andere liganden binden ter hoogte van een allosterische modulerende site van het enzym
=> conformatie-verandering van actieve site = niet-competitieve enzyminhibitoren
- Farmaca kan als vals substraat ageren
- Farmaca kan een inactieve pro-drugs zijn -> moet enzymatisch omgezet worden tot
actieve metaboliet vooraleer ze een therapeutisch effect kan uitoefenen
1
,=> Normale enzymatische omzetting van endogeen substraat sterk verminderd
(4) Carrier-moleculen: eiwitten die toelaten dat wateroplosbare moleculen doorheen lipide
membranen heen getransporteerd kunnen worden -> vergt energie, gehaald uit ATP
-> Voor transport van talrijke ionen/kleine (polaire) organische moleculen
-> Het centraal zenuwstelsel bevat transporters voor de opname van precursoren van
neurotransmitterstoffen en voor de heropname van de neurotransmitters zelf na hun farmaco-
dynamische receptorinteractie => kunnen het aangrijpingspunt vormen van sommige
psychofarmaca die het transport van bepaalde endogene mediatoren blokkeren = transporter-
inhibitor => accumulatie endogeen geproduceerde substantie => therapeutisch effecten
Interferentie met de klassieke neurotransmissie: bij elke stap kunnen
we ingrijpen om de neurotransmissie te beïnvloeden
1. Opname van precursoren
2. Interferentie met de synthese van de neurotransmitter (NT)
3. Interferentie met de stapeling in de vesikels/vrijgave
4. Inhibitie van de vrijstelling van de NT of NT vrijstelling
bevorderen => interageren
met de transmissie
5. Interactie met receptoren (therapeutisch het meest interessant)
6. Remmen van de neuronale heropname of interferentie met de
afbraak van de NT
Mechanismen van neuromodulatie
- Presynaptische (homotrope) autoreceptoren: positieve of negatieve feedback
- Presynaptische (heterotrope) inhibitie of facilitatie
- Inhibitie of facilitatie door co-transmitters zoals neuropeptiden, ATP, NO, ...
- Up of down regulatie van receptoren
- Disinhibitie
- Desensitizatie
- Supersensitiviteit: door denervatie // door langdurige farmacologische blokkade
Autonoom zenuwstelsel
Autonoom zenuwstelsel
Onafhankelijk van de wil – je kan het niet controleren -> innerveert alle onze organen buiten
de skeletspieren
-> Synaps in de perifere ganglia (buiten CNS) -> 2 opeenvolgende efferente niet gemyeliniseerde
neuronen
-> Gladde spieren, klieren: behouden spontane activiteit indien onderbreking zenuwbanen
Somatisch of motorisch zenuwstelsel
Innerveert de skeletspieren -> één enkel efferent motorneuron, geen perifeer ganglion -> is
gemyeliniseerd voor snelle transmissie
-> Onderbreking zenuw = atrofie skeletspieren, paralyse (ongeval)
Reflexboog: link tussen organen en zenuwstelsel -> maken een loop: afferente baan (orgaan -
> ZS) -> CNS integratie -> efferente baan (ZS -> orgaan) -> efferent systeem is farmacologisch
het belangrijkste
Twee-neuronen-patroon:
- Preganglionair neuron, cellichaam in CZS
- Postganglionair neuron, cellichaam in autonoom ganglion, innervatie effectorcellen
Controle over:
- Contractie en relaxatie viscerale en vasculaire gladde spieren
- Alle exocriene (sommige endocriene) secreties
- Hartritme en -contractiliteit
- Sommige metabole processen
=> Regelt de activiteit van organen, die niet onderhevig zijn aan de wil:
bloedsomloop, ademhaling, spijsvertering, metabolisme, zweten, pupilgrootte
=> De meeste organen bezitten zowel ortho- als parasympathische innervatie
=> Effecten van beide stelsels vaak (maar niet altijd) tegengesteld
=> Constant houden en bijsturen van homeostase, op basis van sensorische input en
integratie in CZS
(Ortho)Sympatische systeem
2
,Produceert een ‘fight-or-flight’ respons: alert, stress, lever, geeft suiker af, zweetklieren actief,
hartslag en bloeddruk stijgen, spieren gespannen (katabole reacties) (konijn)
Neuronen vertrekken vanuit het beenmerg – het centraal zenuwstelsel naar het eerste synaps –
presympatisch ganglia (ligt dichter bij de beenmerg dan bij de organen) -> de neurotransmitter is
acetylcholine en wordt door een nicotine receptor opgevangen -> gaat verder door neuronen ->
bij de laatste, bij het effectororgaan wordt noradrenaline vrijgemaakt en opgevangen door een
adrenoreceptor
=> Eén preganglionaire vezel synaps verdeelt onder talrijke post-ganglionaire neuronen =>
innervatie van meerdere organen tegelijkertijd => divergerende anatomische organisatie
-> Verbonden met het centraal zenuwstelsel via:
- Thoracale spinale wortels
- Lumbale spinale wortels
-> Korte preganglionaire axons
Parasympatisch systeem
-> Anabole processen, in rust: maag- en darmmotiliteit, secreties, resorptie van
voedingsstoffen...
Neuronen vertrekken vanuit het beenmerg – het centraal zenuwstelsel naar het eerste synaps -
parasympatisch ganglia (ligt dichter bij de effector organen dan de beenmerg => gelocaliseerde
effecten) -> de neurotransmitter is acetylcholine en wordt door een nicotine receptor
opgevangen -> gaat verder door neuronen -> bij de laatste, bij het effectororgaan wordt weer
acetylcholine vrijgemaakt en opgevangen door een muscarinische cholinereceptor
-> Verbonden met het centraal zenuwstelsel via:
- Tectale/cervicale outflow: cellichamen in medulla oblongata en mesencephalon verbonden
aan hersenzenuwen III, VII, IX, X die naar het gezicht, oog, mond, keel
- Sacrale outflow: cellichamen in sacraal deel van medulla spinalis, via de 2de, 3de en 4de
spinale zenuw
Enterisch systeem
-> Gastro-intestinale intramurale plexussen/netwerken (Meissner, Auerbach) die onderling met
elkaar verbonden zijn, bevatten de zenuwcellichamen
-> Input van sympathisch en parasympatisch ZS -> maar hebben ook lokale, autonome functies
-> Talrijke neuropeptiden en andere neurotransmitters (serotonine)
Hersenen
Cerebrum (telencephalon): 2 hemisferen en frontaal-, pariëtaal-, temporaal-, occipitaalkwab
Cortex cerebri/hersenschors: bestaat uit grijze stof (opeenhoping van cellichamen en
dendrieten) -> in ieder van de kwabben van de cortex liggen gebieden met gespecialiseerde
functies = functionele schorsgebieden:
-> Motorische schors:
- Primaire: verzorgt de willekeurige bewegingen -> voor het uitvoeren van fijnere motoriek
zijn meer zenuwcellen betrokken dan voor het uitvoeren van grovere bewegingen =>
3
, bepaalde lichaamsdelen (tong, lippen, duim) nemen grote delen in van de primaire
motorische cortex van de frontaalkwab
- Secundaire: regelt aangeleerd motorische vaardigheden met repeterend karakter (typen,
rijden) -> bij uitval in dit gebied kunnen er nog bewegingen worden gemaakt doch de
automatismen zijn verdwenen
-> Gebied van Broca = motorisch spraakcentrum (taalgebruik)
-> Sensorische schors:
- Primaire: ontvangt signalen uit de omgeving inn verband met de de tastzin (voelen) ->
signalen afkomstig van receptoren in de huid voor warmte, koude, druk, tast en pijn (liedje
voor eerst horen) -> is in staat de juiste locatie van de prikkel vast te stellen
-> Gevoeligste delen van het lichaam nemen representatief de grootste oppervlakte in
- Secundaire: dorsaal van de primaire sensorische schors -> alle informatie die de
primaire sensorische schors binnenkomt geanalyseerd en vergeleken => hierdoor
ontstaat er begrip van wat men voelt -> iets zoeken in het donker
-> Gebied van Wernicke = sensorisch spraakcentrum (taalbegrip)
Visuele schors: ter hoogte van de occipitaalkwab
- Primaire: ontvangt de impulsen van het netvlies via de nervus opticus (hersenzenuw II)
- Secundaire: visuele databank, laat ons begrijpen wat we zien -> alle beelden die we
kennen worden bewaard, vergeleken en er wordt door associatie een betekenis aan
gegeven
Auditieve schors:
- Primaire: bevindt zich bij de bovenste winding van de temporaalkwab en verwerkt
rechtstreeks informatie van het gehoorszintuig
- Secundaire: auditieve databank -> laat ons begrijpen wat we horen door vergelijking en
associatie
Prefrontale schors: betrokken bij de vorming van
- Persoonlijkheid, volharding, concentratie, initiatief
- Logisch redeneren, intelligentie, planningsvaardigheden en decision making,
kritisch denken,
- Sociaal gedrag, rekening houden met anderen, geweten
-> Sterke connecties met het limbisch systeem, bijgevolg belangrijk voor
- Emoties en stemming
- Controle van impulsen & seksueel gedrag
Gnostisch centrum: centrum bevindt zich in overgangsgebied tussen temporaal-, pariëtaal-
en occipitaalkwab => plaats waar de zintuiglijke input wordt geïntegreerd tot één beeld van de
werkelijkheid -> signaal doorsturen naar hogere schorsgebieden & nemen van gepaste
beslissingen
Diencephalon:
- Thalamus: gepaarde structuur van grijze stof -> belangrijk relais centrum voor alle voor
sensorische en motorische inputverwerking naar de cortex (behalve reukzin) -> filteren
van relevante informatie
- Hypothalamus & hypofyse: primaire regelcentrum van het autonoom zenuwstelsel voor:
hormonale secreties, lichaamstemperatuur, honger- en verzadigingscentrum,
dorstcentrum, als deel van het limbisch systeem speelt het een rol bij interpretatie van
gevoelens => handhaving van de globale homeostase
- Epithalamus en epifyse (pijnappelklier): productie melatonine en regeling slaap-waakritme
- Functie:
Hersenstam (mesencephalon, pons, verlengde merg):
- Reticulaire formatie = diffuus netwerk van zenuwcellen met uitlopers naar ruggemerg en
thalamus, descenderend & ascenderend reticulair activerend systeem => reguleert het
bewustzijnsniveau, alertheid, maar ook nog andere functies zoals controle van de
skeletspieren, autonome cardiovasculaire en respiratoire controle en pijnmodulatie
- Verlengde merg: regulatie van levensfuncties zoals ademen, hartritme, bloeddruk,
temperatuur; alsook een aantal reflexen zoals hoesten, braken
4