Celfysiologie
A. INLEIDING: Celtypes in ons lichaam
1.Van cel naar weefsel
De verschillende celtypes ontstaan tijdens de ontwikkeling
- Endoderm: longen, pancreas, thyroid
- Mesoderm: hartspierencellen, skeletspiercellen, gladde spiercellen, bloedcellen
- Ectoderm: epidermale cellen (huid), zenuwcellen, pigmentcellen
Weefsel: functionele eenheid die bestaan uit verschillende celtypes
- Structurele stabiliteit: bindweefselcellen
- Voedsel en afval vervoer: bloedvaten
- Informatieoverdracht: zenuwcellen
- Huishouding: macrofagen, witte bloedcellen, …
Vb: cellen van de hartspier: cardiomyocyten voor contractie maar 30%, 10 verschillende
celtypes in kaart gebracht coor single-cell sequencing
2.Celtypes in ons lichaam
Epitheelcellen:
➢ Sheet
o Eenlagig
o Meerlagig
➢ Klieren
o Endocrien
o exocrien
Spiercellen
➢ gestreept
o skeletspiercellen
o gladde spiercellen
➢ niet-gestreept of gladde spiercellen
,Zenuwweefselcellen
➢ centraal zenuwweefsel
o brein
o ruggenmerg
➢ perifeer zenuwweefsel
bindweefselcellen: stabiliteit geven aan weefsel
➢ embryonaal
o mesenchym
o Wharton’s jelly
➢ Adult
o Algemeen bindweefselcellen: fibroblasten
o Gespecialiseerde bindweefselcellen: bloedcellen, macrofagen
3.Stamcellen
= algemene cellen van waaruit nieuwe gespecialiseerde celtypes ontstaan
➢ Embryonale stamcellen: binnenste membraan in blastocyt
o Pluripotent: uitgroeien tot verschillende celtypes
o Self-renewal: actief delende cellen die proliferen (door groeifactoren)
➢ Adulte stamcellen: cellen die in nabijheid van gespecialiseerd weefsel zitten
o Quiescence: inactieve toestand wanneer geen proliferatie
o Senescence: met de leeftijd verminderen de eigenschappen van stamcellen
o Multipotent: kunnen uitgroeien in een beperkt aantal specifieke weefsels
o Progenitor: adulte stamcellen die na een mitose al een zekere graad van specialisatie
hebben en zo voorloper zijn van gedifferentieerde cellen
- Extracellulaire factoren leiden tot differentiatie van stamcellen in een bepaald celtype
Stamcellen in darmweefsel:
➢ Snelle turnover: binnen 3-6 dagen zijn alle cellen vervangen
➢ Stralingsziekte: gevoeligheid omdat de celdeling stopt
➢ Wnt/b-catenine signaalcascade: zorgt voor celproliferatie in de darmcellen
o WNT proteinen: signaalproteines secretie
o Binding van signaalproteines aan Frizzled-receptor -> co-receptor LRP 5/6
o B-catenine als TF: aan of uitschakelen van genen die zorgen voor stamcellen proliferatie
en differentiatie
o Destruction complex: afbraak van b-catenine door axin als geen binding aan receptor
o Afwijkingen: kanker, atherosclerose, haarverlies, neurodegeneratie (zie link met
ouderdom en verlies in functioneren van stamcellen)
➢ WNT-proteine: kunnen ook andere signaalwegen activeren
o PCP (planar cel polarity): ontstaan van gepolariseerde epitheel cellen (invloed van C-
Jun) -> actine en microtubuli aanmaak
o Calcium pathway: via PLC -> Ca signaal dat TF beïnvloedt waaronder NFAT -> cel
adhesie en actine
Stamcellen in beenmerg = hematopoietische cellen
, ➢ Vorming van bloedcellen
➢ Groeifactoren: SCF, CXCL12, EPO (differentiatie)
➢ Erytrhopoiesis = vorming van rode bloedcellen
o Ontwikkeling van erytrocyten (RBC) vanuit hematopoëtische stamcellen
o EPO: peptide-hormoon dat vrijgezet wordt door de nier onder invloed van
zuurstofgehalte in het bloed
o Hematocriet waarde: te hoge kan wijzen op gebruik van EPO als doping
➢ EPO:
o Activatie van signaaltransductiecascade door binding op receptor
▪ Jak2/ STAT5 pathway: activatie van TF BclXL en cylcines
▪ PI3kinase -> Akt -> activatie van verschillende proteinen voor overleving en
differentiatie
▪ SOS, RAS, RAF -> ERK1/2 (MAPK)
o Proliferatie, differentiatie en overleving van hemotopietische cellen
Satellietcellen regeneren skeletspieren
➢ Pax7, Myf5, MyoD1, Myogenin, MyHC: TF van belang voor differentiatie van satelliet naar
spiercellen
➢ Herstel van spieren bij bv breuken (in normale omstandigheden geen proliferatie)
➢ HGF: Hepatocyte Growth factor: peptide-hormoon dat satellietcellen activeert en doet delen
o Binding aan c-Met reptor (prot-tyr-kinase receptor)
o Vrijgegeven door fibroblasten
➢ Myostatine: reguleren van groei (tegenhouden)
o Loss-of-function mutatie in belgisch wit-blauw
o Behandeling van spierziektes + doping
o Myokine van TGF-B prot familie van groeifactoren
Induced pluripotente stamcellen (iPSC)
➢ Somatische cellen transcriptiefactoren tot overexpressie brengen -> pluripotentie uitlokken
o Yamanake factoren: Oct4, Sox2, KLF4, C-myc
➢ Mogelijkheid om te groeien tot verschillende celtypes
B. Functionele eigenschappen van cellen in een weefsel
3. Cellen van het bindweefsel
i. Extracellulaire matrix
Elementair bindweefsel: bevindt zich tussen de meer gespecialiseerde weefsels
➢ Proteinevezels, interstitiele vloeistof en cellen
o Type cellen: fibroblasten, macrofagen, mastcellen, ...
➢ Extracellulaire matrix: verzamelnaam voor de niet-cellulaire componenten van bindweefsel
o ECM is weefselspecifiek en de samenstelling bepaalt de eigenschappen
o Collageenvezels, fibronectine, proteoglycanen
, o Costameren: structuur van proteïnen in ECM bij spieren die zorgen dat contractiekracht
wordt voortgezet naar omliggend weefsel (verankering in cytoskelet)
Signaalfunctie van ECM
➢ Interactie van ECM componenten met receptoren op cellen activeren verschillende
signaaltransductiecascades
o Rol in adhesie en migratie, opbouwen en afbreken van ECM, celproliferatie en cel
overleving
o Kanker: abnormale samenstelling en interactie van ECM met cellen
A)collageen en fibronectine werken in op
integrinene
>fosforylering van FAK
> JNK, ERK1/2, PI3K, RhoRock
> cytoskelet herorganisatie, cel motiliteit,
adhesie, migratie, overleving, proliferatie en ECM
herstructurering
E) fibrillair collageen -> DDR2
>JNK, PI3K
>overleving, proliferactie en herstructurering van
de ECM
F) elastine bindt EBPR
> ERK1/2, PI3K
> overleving, proliferatie en ECM
herstructurering
G) hyaluronan -> CD44
> RhoRock, PI3K, JNK
> cytoskelet organisatie, cel motiliteit,
overleving, proliferatie en herstructurering ECM
➢ Integrine receptoren:
o Heterodimeren: alfa en beta-subeenheid
o Verbinding tussen actine cytoskelet en ECM
o Activatie van signaaltransductiecascades door activatie van kinasen
o Focal Adhesie kinase (FAK) + SRC kinase: plaatsing van cel in weefsel
ii. Cellen in bindweefsel
a. Fibroblasten
Fibroblasten produceren en moduleren ECM
➢ Secretie: cytokines, groeifactoren, metabolieten, ECM
o Immuuncellen aantrekken
o Weefsel-locatie
o Matrisoom: componenten van ECM
➢ Progenitors van osteoblasten en adipocyten
➢ Omvorming van epitheelcellen tot fibroblasten -> rol in kanker
➢ ECM homeostase: produceren en remodelering van ECM -> matrisoom
o elastine, collageen, proteoglycanen
o Crosslinking of proteolyse
A. INLEIDING: Celtypes in ons lichaam
1.Van cel naar weefsel
De verschillende celtypes ontstaan tijdens de ontwikkeling
- Endoderm: longen, pancreas, thyroid
- Mesoderm: hartspierencellen, skeletspiercellen, gladde spiercellen, bloedcellen
- Ectoderm: epidermale cellen (huid), zenuwcellen, pigmentcellen
Weefsel: functionele eenheid die bestaan uit verschillende celtypes
- Structurele stabiliteit: bindweefselcellen
- Voedsel en afval vervoer: bloedvaten
- Informatieoverdracht: zenuwcellen
- Huishouding: macrofagen, witte bloedcellen, …
Vb: cellen van de hartspier: cardiomyocyten voor contractie maar 30%, 10 verschillende
celtypes in kaart gebracht coor single-cell sequencing
2.Celtypes in ons lichaam
Epitheelcellen:
➢ Sheet
o Eenlagig
o Meerlagig
➢ Klieren
o Endocrien
o exocrien
Spiercellen
➢ gestreept
o skeletspiercellen
o gladde spiercellen
➢ niet-gestreept of gladde spiercellen
,Zenuwweefselcellen
➢ centraal zenuwweefsel
o brein
o ruggenmerg
➢ perifeer zenuwweefsel
bindweefselcellen: stabiliteit geven aan weefsel
➢ embryonaal
o mesenchym
o Wharton’s jelly
➢ Adult
o Algemeen bindweefselcellen: fibroblasten
o Gespecialiseerde bindweefselcellen: bloedcellen, macrofagen
3.Stamcellen
= algemene cellen van waaruit nieuwe gespecialiseerde celtypes ontstaan
➢ Embryonale stamcellen: binnenste membraan in blastocyt
o Pluripotent: uitgroeien tot verschillende celtypes
o Self-renewal: actief delende cellen die proliferen (door groeifactoren)
➢ Adulte stamcellen: cellen die in nabijheid van gespecialiseerd weefsel zitten
o Quiescence: inactieve toestand wanneer geen proliferatie
o Senescence: met de leeftijd verminderen de eigenschappen van stamcellen
o Multipotent: kunnen uitgroeien in een beperkt aantal specifieke weefsels
o Progenitor: adulte stamcellen die na een mitose al een zekere graad van specialisatie
hebben en zo voorloper zijn van gedifferentieerde cellen
- Extracellulaire factoren leiden tot differentiatie van stamcellen in een bepaald celtype
Stamcellen in darmweefsel:
➢ Snelle turnover: binnen 3-6 dagen zijn alle cellen vervangen
➢ Stralingsziekte: gevoeligheid omdat de celdeling stopt
➢ Wnt/b-catenine signaalcascade: zorgt voor celproliferatie in de darmcellen
o WNT proteinen: signaalproteines secretie
o Binding van signaalproteines aan Frizzled-receptor -> co-receptor LRP 5/6
o B-catenine als TF: aan of uitschakelen van genen die zorgen voor stamcellen proliferatie
en differentiatie
o Destruction complex: afbraak van b-catenine door axin als geen binding aan receptor
o Afwijkingen: kanker, atherosclerose, haarverlies, neurodegeneratie (zie link met
ouderdom en verlies in functioneren van stamcellen)
➢ WNT-proteine: kunnen ook andere signaalwegen activeren
o PCP (planar cel polarity): ontstaan van gepolariseerde epitheel cellen (invloed van C-
Jun) -> actine en microtubuli aanmaak
o Calcium pathway: via PLC -> Ca signaal dat TF beïnvloedt waaronder NFAT -> cel
adhesie en actine
Stamcellen in beenmerg = hematopoietische cellen
, ➢ Vorming van bloedcellen
➢ Groeifactoren: SCF, CXCL12, EPO (differentiatie)
➢ Erytrhopoiesis = vorming van rode bloedcellen
o Ontwikkeling van erytrocyten (RBC) vanuit hematopoëtische stamcellen
o EPO: peptide-hormoon dat vrijgezet wordt door de nier onder invloed van
zuurstofgehalte in het bloed
o Hematocriet waarde: te hoge kan wijzen op gebruik van EPO als doping
➢ EPO:
o Activatie van signaaltransductiecascade door binding op receptor
▪ Jak2/ STAT5 pathway: activatie van TF BclXL en cylcines
▪ PI3kinase -> Akt -> activatie van verschillende proteinen voor overleving en
differentiatie
▪ SOS, RAS, RAF -> ERK1/2 (MAPK)
o Proliferatie, differentiatie en overleving van hemotopietische cellen
Satellietcellen regeneren skeletspieren
➢ Pax7, Myf5, MyoD1, Myogenin, MyHC: TF van belang voor differentiatie van satelliet naar
spiercellen
➢ Herstel van spieren bij bv breuken (in normale omstandigheden geen proliferatie)
➢ HGF: Hepatocyte Growth factor: peptide-hormoon dat satellietcellen activeert en doet delen
o Binding aan c-Met reptor (prot-tyr-kinase receptor)
o Vrijgegeven door fibroblasten
➢ Myostatine: reguleren van groei (tegenhouden)
o Loss-of-function mutatie in belgisch wit-blauw
o Behandeling van spierziektes + doping
o Myokine van TGF-B prot familie van groeifactoren
Induced pluripotente stamcellen (iPSC)
➢ Somatische cellen transcriptiefactoren tot overexpressie brengen -> pluripotentie uitlokken
o Yamanake factoren: Oct4, Sox2, KLF4, C-myc
➢ Mogelijkheid om te groeien tot verschillende celtypes
B. Functionele eigenschappen van cellen in een weefsel
3. Cellen van het bindweefsel
i. Extracellulaire matrix
Elementair bindweefsel: bevindt zich tussen de meer gespecialiseerde weefsels
➢ Proteinevezels, interstitiele vloeistof en cellen
o Type cellen: fibroblasten, macrofagen, mastcellen, ...
➢ Extracellulaire matrix: verzamelnaam voor de niet-cellulaire componenten van bindweefsel
o ECM is weefselspecifiek en de samenstelling bepaalt de eigenschappen
o Collageenvezels, fibronectine, proteoglycanen
, o Costameren: structuur van proteïnen in ECM bij spieren die zorgen dat contractiekracht
wordt voortgezet naar omliggend weefsel (verankering in cytoskelet)
Signaalfunctie van ECM
➢ Interactie van ECM componenten met receptoren op cellen activeren verschillende
signaaltransductiecascades
o Rol in adhesie en migratie, opbouwen en afbreken van ECM, celproliferatie en cel
overleving
o Kanker: abnormale samenstelling en interactie van ECM met cellen
A)collageen en fibronectine werken in op
integrinene
>fosforylering van FAK
> JNK, ERK1/2, PI3K, RhoRock
> cytoskelet herorganisatie, cel motiliteit,
adhesie, migratie, overleving, proliferatie en ECM
herstructurering
E) fibrillair collageen -> DDR2
>JNK, PI3K
>overleving, proliferactie en herstructurering van
de ECM
F) elastine bindt EBPR
> ERK1/2, PI3K
> overleving, proliferatie en ECM
herstructurering
G) hyaluronan -> CD44
> RhoRock, PI3K, JNK
> cytoskelet organisatie, cel motiliteit,
overleving, proliferatie en herstructurering ECM
➢ Integrine receptoren:
o Heterodimeren: alfa en beta-subeenheid
o Verbinding tussen actine cytoskelet en ECM
o Activatie van signaaltransductiecascades door activatie van kinasen
o Focal Adhesie kinase (FAK) + SRC kinase: plaatsing van cel in weefsel
ii. Cellen in bindweefsel
a. Fibroblasten
Fibroblasten produceren en moduleren ECM
➢ Secretie: cytokines, groeifactoren, metabolieten, ECM
o Immuuncellen aantrekken
o Weefsel-locatie
o Matrisoom: componenten van ECM
➢ Progenitors van osteoblasten en adipocyten
➢ Omvorming van epitheelcellen tot fibroblasten -> rol in kanker
➢ ECM homeostase: produceren en remodelering van ECM -> matrisoom
o elastine, collageen, proteoglycanen
o Crosslinking of proteolyse
