Farmacologie
Deel 1: Appendices
Hoofdstuk 1: Ontdekking en ontwikkeling van nieuwe
geneesmiddelen
1. Origine van geneesmiddelen
Vroeger werden farmacologisch actieve stoffen geïsoleerd vanuit planten, dieren of
schimmels. Sommige van die producten worden vandaag nog gebruikt, vb colchicine,
paclitaxel, morfine, digoxine,…
Een andere methode is het screenen van random synthetische producten op eventuele
farmacologische effecten. In een modernere aanpak worden geneesmiddelen rationeel
ontwikkeld via drug design om zo goed mogelijk op een receptor te kunnen inwerken.
Men kan ook op basis van bestaande moleculen kleine wijzigingen aanbrengen die hopelijk
resulteren in verschillende farmacodynamische of –kinetische eigenschappen en zo leiden
tot een beter effect. Dit leidt tot de ontwikkeling van vele me-too-producten die tot dezelfde
klasse producten behoren. Het economisch belang is hierbij veel belangrijker dan het
aanbieden van producten met een klinische meerwaarde.
2. Ontwikkeling van geneesmiddelen
Voor een product op de markt mag komen moet men eerst de veiligheid en de effectiviteit
aantonen. Dit duurt gemiddeld 8 tot 12 jaar en kost 800 miljoen euro.
Ontwikkeling bestaat uit verschillende fasen:
1) Preklinisch testen:
− In vitro/ex vivo
− Dierenstudies
2) Klinisch testen:
− Fase 1: Vooral gezonde personen
− Fase 2: Kleine groepen patiënten
− Fase 3: Grote clinical trials
3) MA-application of approval (MAA)
4) Postmarketing surveillance of fase IV-studies:
= farmacovigilantie
Doorheen deze fases moeten er verschillende kritische extrapolaties gemaakt worden:
1) Preklinische testen:
− Fysicochemische eigenschappen → Biologische eigenschappen
− In vitro → In vivo
2) Klinische testen:
− Single dosen → Multiple dosen
− Gezonde vrijwilligers → Patiënten
3) Fase IV-studies:
Studie setting → Real life situatie
1
, Farmacologie
2.1 Preklinische testen
Hieronder valt:
1) In vitro
2) Dierenstudies
3) Ex vivo:
Vb. Op menselijk duodenum in orgaanbad.
Voor een studie op mensen mag uitgevoerd worden, moeten eerst de farmacokinetische,
farmacodynamische en toxicologische eigenschappen nagegaan worden in dieren. Hierbij
neemt men aan dat de effecten op dieren geëxtrapoleerd mogen worden naar mensen.
Het gebruik van zeer hoge doses is hierbij aanvaard door het relatief kleine aantal dieren dat
gebruikt wordt en de nood om toxische responsen met een lage incidentie te detecteren.
Men neemt dus aan dat zeer hoge dosissen bij dieren een indicatie geven over zeldzame
neveneffecten bij de mens aan een normale dosis.
Deze testen hebben nog belangrijke limitaties:
− Toxicologische studies zijn duur en duren lang.
− Veel dieren worden gebruikt zelfs bij uitgebreide in vitro testen.
− Extrapolatie van dieren naar mensen is niet altijd mogelijk.
− Op basis van de indicaties zijn andere diermodellen nodig, vb inhalatie, diermodel
voor een specifieke ziekte,…
− Zeldzame bijwerkingen zullen pas gedetecteerd worden na toekennen van het MA.
Er zijn nog bijkomstige problemen bij biotechnologie-afgeleide farmaceutica:
− Immunogeniciteit
− Er zijn verschillen in de reactie van mensen vs dieren door kleine verschillen in
receptoren
2.2 Klinische testen
Dit zijn humane studies. De rechten van de deelnemers moeten beschermd worden. Voor de
start van fase 1 studies moeten ze goedgekeurd worden door het nationale regulerend
programma en het lokale ethische committee. Ook moeten alle bijwerkingen gerapporteerd
worden aan de regulerende autoriteit en ethisch committee. Deze zullen het trial continue
opvolgen.
Deze klinische testen worden opgedeeld in 3 onderdelen:
1) Fase 1: Humane farmacologie
Dit zijn kleine studies die uitgevoerd worden op gezonde vrijwilligers of op bepaalde
patiënten zonder een therapeutisch doel. Verschillende aspecten worden nagegaan:
− Schatting van de veiligheid en tolerantie
− Farmacokinetisch en farmacodynamische effecten
− Vroege meting van de effectiviteit
Dit gaat over single dose, dose escalation en short term repeated dose studies.
2) Fase 2: Therapeutische exploratie
Dit zijn kleine trials van patiënten om de effectiviteit en profiel van neveneffecten. Het
proof of concept (POC) of werkingsmechanisme wordt nagegaan.
3) Fase 3: Therapeutische confirmatie
Dit zijn grote trials om de veiligheid en effectiviteit in grote patiëntenpopulaties. Men
wil de equivalentie of superioriteit van het product tov de standaardbehandeling
aantonen.
2
, Farmacologie
4) Fase 4: Farmacovigilantie
Zeldzame, maar potentieel gevaarlijke bijwerkingen worden vaak pas opgemerkt
nadat zeer veel patiënten het middel hebben gekregen, dus pas na autorisatie van
de MA.
Het is dus belangrijk dat deze bijwerkingen genoteerd worden. Soms zal het middel
hierdoor ingetrokken worden.
Het opsporen van bijwerkingen via klinisch onderzoek is moeilijk door vele beperkingen:
1) Te weinig testpersonen
2) Een te simpele en gemiddelde populatie:
− Exclusie van kwetsbare risicopopulaties: vb kinderen, zwangeren, renale
insufficiëntie,…
− Strenge inclusiecriteria: Qua leeftijd, anamnese, comorbiditeiten,...
3) Te eng: door gestandaardiseerde omstandigheden en strikte oipvolging van de
patiënten.
4) Te korte duur van blootstelling en opvolging
Een potentiële bijwerking van een geneesmiddel kan in België gemeld worden via een gele
fiche door patiënten of gezondheidszorgbeoefenaars waaronder artsen, apothekers,
tandartsen, verpleegkundigen en vroedvrouwen. Deze gele fiche wordt vervolgens
geëvalueerd door het FAGG.
Het FAGG kan beslissen verschillende dingen te doen:
1) Dechallenge:
= stopzetten van verdachte geneesmiddelen
2) Positieve dechallenge:
= optreden van verbetering of herstel van een bijwerking na stop
3) Rechallenge:
= opnieuw toedienen van verdachte geneesmiddelen
− Positieve rechallenge: Bijwerkingen treden opnieuw op
− Negatieve rechallenge: Bijwerkingen treden niet op
Het FAGG wil ook medicatiefouten vermijden. Veel voorkomende medicatiefouten zijn:
− Verkeerde toedieningswijze: vb. IM-toediening van oraal vaccin,...
− Verkeerde posologie: vb. Dagelijkse inname methotrexaat ipv wekelijks,…
Het is zeer belangrijk dat arts/apotheker de bijwerkingen vermeldt van:
1) Nieuwere geneesmiddelen:
Meld alle bijwerkingen.
2) Oudere geneesmiddelen:
Vermeld alle ernstige, onverwachte of verdachte bijwerkingen bij:
− Kwetsbare bevolkingsgroepen
− Vaccins: Met vermelding van het lotnummer
− Overschakelen van de éne specialiteit naar de andere
− Bijwerkingen na professionele blootstelling, verkeerd gebruik, off-label
gebruik, misbruik en medicatiefout
Er moet geen oorzakelijk verband vastgesteld of gekend zijn om bijwerkingen te melden. De
bijwerking moet niet op de SmPC staan om gemeld te worden.
Met off-label gebruik bedoelt men elk gebruik van het geneesmiddel die verschilt van de MA,
vb:
− Andere leeftijdsgroep
3
Deel 1: Appendices
Hoofdstuk 1: Ontdekking en ontwikkeling van nieuwe
geneesmiddelen
1. Origine van geneesmiddelen
Vroeger werden farmacologisch actieve stoffen geïsoleerd vanuit planten, dieren of
schimmels. Sommige van die producten worden vandaag nog gebruikt, vb colchicine,
paclitaxel, morfine, digoxine,…
Een andere methode is het screenen van random synthetische producten op eventuele
farmacologische effecten. In een modernere aanpak worden geneesmiddelen rationeel
ontwikkeld via drug design om zo goed mogelijk op een receptor te kunnen inwerken.
Men kan ook op basis van bestaande moleculen kleine wijzigingen aanbrengen die hopelijk
resulteren in verschillende farmacodynamische of –kinetische eigenschappen en zo leiden
tot een beter effect. Dit leidt tot de ontwikkeling van vele me-too-producten die tot dezelfde
klasse producten behoren. Het economisch belang is hierbij veel belangrijker dan het
aanbieden van producten met een klinische meerwaarde.
2. Ontwikkeling van geneesmiddelen
Voor een product op de markt mag komen moet men eerst de veiligheid en de effectiviteit
aantonen. Dit duurt gemiddeld 8 tot 12 jaar en kost 800 miljoen euro.
Ontwikkeling bestaat uit verschillende fasen:
1) Preklinisch testen:
− In vitro/ex vivo
− Dierenstudies
2) Klinisch testen:
− Fase 1: Vooral gezonde personen
− Fase 2: Kleine groepen patiënten
− Fase 3: Grote clinical trials
3) MA-application of approval (MAA)
4) Postmarketing surveillance of fase IV-studies:
= farmacovigilantie
Doorheen deze fases moeten er verschillende kritische extrapolaties gemaakt worden:
1) Preklinische testen:
− Fysicochemische eigenschappen → Biologische eigenschappen
− In vitro → In vivo
2) Klinische testen:
− Single dosen → Multiple dosen
− Gezonde vrijwilligers → Patiënten
3) Fase IV-studies:
Studie setting → Real life situatie
1
, Farmacologie
2.1 Preklinische testen
Hieronder valt:
1) In vitro
2) Dierenstudies
3) Ex vivo:
Vb. Op menselijk duodenum in orgaanbad.
Voor een studie op mensen mag uitgevoerd worden, moeten eerst de farmacokinetische,
farmacodynamische en toxicologische eigenschappen nagegaan worden in dieren. Hierbij
neemt men aan dat de effecten op dieren geëxtrapoleerd mogen worden naar mensen.
Het gebruik van zeer hoge doses is hierbij aanvaard door het relatief kleine aantal dieren dat
gebruikt wordt en de nood om toxische responsen met een lage incidentie te detecteren.
Men neemt dus aan dat zeer hoge dosissen bij dieren een indicatie geven over zeldzame
neveneffecten bij de mens aan een normale dosis.
Deze testen hebben nog belangrijke limitaties:
− Toxicologische studies zijn duur en duren lang.
− Veel dieren worden gebruikt zelfs bij uitgebreide in vitro testen.
− Extrapolatie van dieren naar mensen is niet altijd mogelijk.
− Op basis van de indicaties zijn andere diermodellen nodig, vb inhalatie, diermodel
voor een specifieke ziekte,…
− Zeldzame bijwerkingen zullen pas gedetecteerd worden na toekennen van het MA.
Er zijn nog bijkomstige problemen bij biotechnologie-afgeleide farmaceutica:
− Immunogeniciteit
− Er zijn verschillen in de reactie van mensen vs dieren door kleine verschillen in
receptoren
2.2 Klinische testen
Dit zijn humane studies. De rechten van de deelnemers moeten beschermd worden. Voor de
start van fase 1 studies moeten ze goedgekeurd worden door het nationale regulerend
programma en het lokale ethische committee. Ook moeten alle bijwerkingen gerapporteerd
worden aan de regulerende autoriteit en ethisch committee. Deze zullen het trial continue
opvolgen.
Deze klinische testen worden opgedeeld in 3 onderdelen:
1) Fase 1: Humane farmacologie
Dit zijn kleine studies die uitgevoerd worden op gezonde vrijwilligers of op bepaalde
patiënten zonder een therapeutisch doel. Verschillende aspecten worden nagegaan:
− Schatting van de veiligheid en tolerantie
− Farmacokinetisch en farmacodynamische effecten
− Vroege meting van de effectiviteit
Dit gaat over single dose, dose escalation en short term repeated dose studies.
2) Fase 2: Therapeutische exploratie
Dit zijn kleine trials van patiënten om de effectiviteit en profiel van neveneffecten. Het
proof of concept (POC) of werkingsmechanisme wordt nagegaan.
3) Fase 3: Therapeutische confirmatie
Dit zijn grote trials om de veiligheid en effectiviteit in grote patiëntenpopulaties. Men
wil de equivalentie of superioriteit van het product tov de standaardbehandeling
aantonen.
2
, Farmacologie
4) Fase 4: Farmacovigilantie
Zeldzame, maar potentieel gevaarlijke bijwerkingen worden vaak pas opgemerkt
nadat zeer veel patiënten het middel hebben gekregen, dus pas na autorisatie van
de MA.
Het is dus belangrijk dat deze bijwerkingen genoteerd worden. Soms zal het middel
hierdoor ingetrokken worden.
Het opsporen van bijwerkingen via klinisch onderzoek is moeilijk door vele beperkingen:
1) Te weinig testpersonen
2) Een te simpele en gemiddelde populatie:
− Exclusie van kwetsbare risicopopulaties: vb kinderen, zwangeren, renale
insufficiëntie,…
− Strenge inclusiecriteria: Qua leeftijd, anamnese, comorbiditeiten,...
3) Te eng: door gestandaardiseerde omstandigheden en strikte oipvolging van de
patiënten.
4) Te korte duur van blootstelling en opvolging
Een potentiële bijwerking van een geneesmiddel kan in België gemeld worden via een gele
fiche door patiënten of gezondheidszorgbeoefenaars waaronder artsen, apothekers,
tandartsen, verpleegkundigen en vroedvrouwen. Deze gele fiche wordt vervolgens
geëvalueerd door het FAGG.
Het FAGG kan beslissen verschillende dingen te doen:
1) Dechallenge:
= stopzetten van verdachte geneesmiddelen
2) Positieve dechallenge:
= optreden van verbetering of herstel van een bijwerking na stop
3) Rechallenge:
= opnieuw toedienen van verdachte geneesmiddelen
− Positieve rechallenge: Bijwerkingen treden opnieuw op
− Negatieve rechallenge: Bijwerkingen treden niet op
Het FAGG wil ook medicatiefouten vermijden. Veel voorkomende medicatiefouten zijn:
− Verkeerde toedieningswijze: vb. IM-toediening van oraal vaccin,...
− Verkeerde posologie: vb. Dagelijkse inname methotrexaat ipv wekelijks,…
Het is zeer belangrijk dat arts/apotheker de bijwerkingen vermeldt van:
1) Nieuwere geneesmiddelen:
Meld alle bijwerkingen.
2) Oudere geneesmiddelen:
Vermeld alle ernstige, onverwachte of verdachte bijwerkingen bij:
− Kwetsbare bevolkingsgroepen
− Vaccins: Met vermelding van het lotnummer
− Overschakelen van de éne specialiteit naar de andere
− Bijwerkingen na professionele blootstelling, verkeerd gebruik, off-label
gebruik, misbruik en medicatiefout
Er moet geen oorzakelijk verband vastgesteld of gekend zijn om bijwerkingen te melden. De
bijwerking moet niet op de SmPC staan om gemeld te worden.
Met off-label gebruik bedoelt men elk gebruik van het geneesmiddel die verschilt van de MA,
vb:
− Andere leeftijdsgroep
3
