Volledige samenvatting Inleiding tot de biostatistiek

Statistiek
1. Inleiding
Inleiding
Statistiek:
o Verzamelen
o Exploreren
o Analyseren
o Laat toe:
 Goede proefopzet
 Leren uit data
 Variabele en onzekerheid
 Kwantificeren
 Controleren
 Rapporteren
 Statistische besluitvorming modellen toetsen aan data
De wetenschappelijke methode
o Doel = begrijpen van de natuur
o Wetenschappelijke methode = methodiek die vandaag algemeen aanvaard wordt om wetenschappelijke
kennis van de natuur op te bouwen
Pijlers:
o Theorie
 = Voorspelt hoe natuurlijk proces zich gedraagt
 Kan nooit bewezen worden door observatie, wel ontkracht = falsificatieprincipe
o Observatie
 = Worden gebruikt om theorie te bevestigen of te ontkrachten
Levenswetenschappen:
o Berusten op empirisch onderzoek -> observaties nodig om kennis uit te breiden
o Theorieën postuleren zonder observatie kan, maar worden pas ‘aanvaard’ nadat er observaties zijn
Schematische weergave:
o Heeft een cyclisch karakter
 Indien foutief model => model aanpassen
 Doorloopt daarna opnieuw alle stappen van Wet. Met.
o natuur
= universum, wereld, werkelijkheid, waarheid
 waarover we kennis willen verzamelen
o model (of theorie)
 denkbeeld van de natuur
 laat voorspellingen toe over gedrag van natuur
 kan mathematisch model zijn maar ook kwalitatieve beschrijving
o wetenschappelijk experiment
 data uit natuur halen
 vormen manifestatie werkelijk gedrag
 moet representatief en reproduceerbaar zijn
 binnen zelf gekozen probabiliteitsgrenzen ([on]zekerheid)
o statistische besluitvorming (statistical inference)
 brug tussen model en data
 model toetsen aan data & besluiten welke mate de wetenschap de theorie en model mag
aannemen
Statistiek:
o wetenschappers hebben gedeeltelijke kennis van natuur via aantal modellen/ theorieën
o => geeft nieuw vragen/onderzoeksvragen/hypotheses
 Hypothese = zodanig geformuleerd dat ze door data kan verworpen worden indien ze niet waar
zou zijn
 -> bepaald hoe experiment moet opgezet worden om meest informatieve data te bekomen om tot
conclusie te komen
o Heeft dus 3 domeinen
 Proefopzet
 Ontwerpen van experiment
 Data-exploratie en beschrijvende statistiek
 Exploreren, samenvatten en visualiseren van data
 Statistische besluitvorming
 Veralgemenen van resultaten in steekproef naar populatie toe
Falsificatieprincipe:



1

, o Statistiek levert methoden aan waarmee kan nagegaan worden in welke mate data consistent zijn met
vooropgesteld model
o Indien consistent
 -> wil daarom nog niet zeggen dat theorie en model correct zijn
 (opzet experiment speelt hier ook rol in)
 Experiment moet zo opgesteld worden dat model uitgedaagd wordt
 Pas indien moeite gedaan om inconsistente data te bekomen kan theorie en model als waar
aanzien worden
o Indien inconsistent
 Model onjuist
Case study: oksel microbiome
Kadering:
o Micro-organismen (samen: microbiome) onder de oksel die zweet metaboliseren in verzadigde vetzuren en
veroorzaken geur
o Er zitten ook andere bacteriën die hetzelfde doen, zonder geur
o Onderzoek wou geur verhelpen door antibiotica behandeling gevolgd door een transplantatie van de
microbiome van een persoon zonder zweetgeur
o Voor de theorie breed kan ingezet worden, moet het experimenteel aangetoond worden dat ze werkt
Experimenteel design (proefopzet):
o Idealiter willen we hele populatie testen => niet haalbaar
 Ethisch niet verantwoord => weten niet of therapie werkt
 Financieel en logistiek onmogelijk
 Populatie die we willen gebruiken bestaat nog niet volledig => toekomstige patiënten
o Nood aan steekproef
 Moet representatief zijn aan populatie, zodat we resultaten kunnen veralgemenen
 Kiezen dus random mensen = randomisatie
 elk subject heeft dezelfde kans om in experiment te worden opgenomen
o Nood aan goede controle
 stel je neemt steekproef van 20 personen: je kan die niet allemaal behandelen want dan weet je
niet of het verschil in microbiome helpt
 daarom werken placebo
 bv: 10 personen enkel antibiotica geven en de andere 10 behandelen met antibiotica +
transplantatie
 personen at random in die 2 groepen verdelen zodat beide groepen vergelijkbaar zijn
o Hoe microbiome meten?
 DGGE meting
 Micro-organismen hebben variabel stukje in RNA voor soort
 Wordt geamplificeerd & gescheiden op DGGE gel => bandenpatroon ontstaat
 Elke band is een bacterie; hoe helderder = hoe meer bacterie in microbiome voorkomt
 Ratio intensiteit & totale intensiteit bandenpatroon wordt gebruikt als proxy voro relatieve
abundantie
o Vertaal onderzoeksvraag in iets wat we kunnen kwantificeren
 Gemiddeld verschil in relatieve abundantie bacterie van transplantatie vs. Placebo
o Experiment uitvoeren
Data exploratie en beschrijvende statistiek:
o Data exploratie: belangrijk om inzicht te krijgen in data
o Interpretatie:
 Effect van de behandeling kan worden gekwantificeerd door
gemiddelde relatieve abundantie te vergelijken
 Hier: gemiddeld 22.2% hoger in transplantatie
 Plot hiernaast is geen goede plot
 Two-number summary: het gemiddelde en de
standaarddeviatie is het enige wat we zien
 Weten niet of deze wel of niet een goede samenvattende
maat zijn voor de data
 Heel wat ruimte in plot benut terwijl niet nuttig
 Betere manier van plotten: boxplot
 Five-number summary:
 Bereik (minimum/maximum)
 Mediaan
 25%, 50% en 75% percentiel weer
 Outliers (= extreme observaties) afzonderlijk als
datapunten toevoegen
 Toont data zo ruw mogelijk & goed leesbaar&
duidelijke abundanties
Statistische besluitvorming:
o Is het effect groot genoeg om te kunnen concluderen dat de behandeling werkt?
o Inductie = conclusies van steekproef veralgemenen naar populatie
o Obv steekproef:


2

,  Effect, gemiddeld verschil in relatieve abundantie tussen beide schatten in populatie
 Gaat gepaard met onzekerheid
 => gaan nooit hele populatie kunnen testen, zijn dus nooit absoluut zeker
o Statistische besluitvorming = derde tak van statistiek
 Data kan niet bewijzen dat behandeling werkt
 Kan enkel ontkracht worden ( Falsificatie principe van Popper: stel je wil iets bewijzen dat er een
veschil is => kan alleen aantonen dat ze niet gelijk zijn)
 Hier: stel dat de behandeling geen effect heeft, spreekt de data dan tegen?
o Berekenen hoe waarschijnlijk het is om in random (nieuwe) steekproel een verschil in gemiddelde relatieve
abundantie te zien (hier van 22.2% verschil minstens als behandeling geen effect zou hebben)
p=P (¿ X̄ transparant − X̄ placebo ∨¿ ≥22.2 %∨geen effect van behandeling)
 p klein: onwaarschijnlijk om dergelijk effect door toeval te observeren als er in werkelijkheid geen
effect is van de behandeling
 Hier berekent = 2:10 000 -> idee mag dus verworpen worden
o Mogelijke fouten
 Experiment onderhevig aan random variabiliteit ( en dus ook conclusie onderhevig)
 Normaal neem p-waarde van 5%
 => kans op maken van foute conclusies controleren op 5%
Case study: verschil in lengte tussen vrouwen en mannen
randomisatie:
o = sterkt gerelateerd met concept populatie & scope van de studie
o Steekproef representatief als:
 Alle subjecten hebben even veel kans om opgenomen te worden
 Selectie onafhankelijk van andere subjecten in de steekproef
o Repeated sampling = is nodig om in te zien dat steekproef random is
o => geeft inzicht in hoe gegevens veranderen van steekproef tot steekproef
Kadering:
o Elk jaar worden alle leeftijden geïnterviewd & gezondheidsonderzoek uitgevoerd
o Hieruit personen at random kiezen
o Beschikken over heel veel data; kiezen dus voor histogram
Interpretatie histogram:
o Verdeling ligt bij man hoger dan bij vrouw
o Data +/- symmetrisch verdeeld
o Lijkt normaal verdeeld
 Kunnen grafiek hierdoor verder samenvatten door 2 statistieken:
gemiddelde & standaard deviatie
Experiment:
o Neem 5 mannen & 5 vrouwen; boven 25
o Histogrammen hier niet zinvol omdat we te weinig datapunten hebben
o Boxplot beter geschikt
 Moeten nagaan of verschil in steekproef groot genoeg is om populatie te
vertegenwoordigen (t-test uitvoeren)
 p-waarde kans om nieuwe random steekproef door toeval effect vinden dat
(in absolute waarden) minstens even groot is als in onze steekproef las er
geen verschil zou zijn in gemiddelde lengte.
 Als kans heel klein: kunnen we onze steekproef niet observeren onder die
hypothese (even grote lengte)
 => hier is idd een verschil statistisch significant
 Deze hypothese mag dan verworpen worden
o Experiment herhalen
 Nieuw experiment = nieuwe data = nieuw grafiek
 Kan bv uitkomen dat vrouwen & mannen even groot/ groter zijn
 Hierbij het significante verschil uitrekenen zorgt ervoor dat dit verschil statistisch niet
significant verschilt en dus niet verworpen mag worden
Controle van beslissingsfouten:
o 2 soorten resultaatfouten
 Vals negatief resultaat:
 = wanneer er eigenlijk wel een verschil is maar dat niet in
de steekproef wordt teruggevonden
 Y-as = statistische significantie: kans om als er geen
verschil is in de populatie er door toeval een effect te zien
is dat zo groot is als onze steekproef
 Indien die kans heel klein is is het dus onwaarschijnlijk dat
de hypothese geldt dat er geen verschil was => verwerpen van die hypothese
 Hoe kleiner die kans hoe meer statistisch significant
 Vandaar dat daarvan de -log van genomen wordt
 Hoge waarde in plot = meer statistisch significant


3

,  Waarde 2 = kans van 2 op 100
 Vals positief resultaat:
 = wanneer er een verschil wordt waargenomen in de steekproef, maar er is in werkelijkheid
geen verschil aanwezig
 Simuleren waarbij groepen gelijk zijn (bv 2 groepen van 5
vrouwen)
o Grotere steekproeven:
 Grafiek wordt smaller/gerichter
 Hoe meer gegevens, hoe makkelijker werkelijk verschil opgepikt wordt
in steekproef
Conclusies:
o In elke steekproef worden at random andere proefpersonen uit de populatie
getrokken
o Hierdoor verschillen metingen van steekproef tot steekproef (ook geschatte gemiddeldes en standaard
deviaties)
o conclusies zijn onzeker en kunnen wijzigen van steekproef tot steekproef
o Met statistiek controleren we de kans op het trekken foute conclusies
Case study: Salk vaccin
Kadering:
o nieuw polio vaccin testen op kinderen
o kinderen in 3 groepen:
 kinderen met vaccin (cases)
 kinderen die niet tot de leeftijdscategorie behoren van vaccinatietest (controles)
 kinderen die niet mochten gevaccineerd worden van ouders
o opletten:
groepen moeten van zelfde grote-orde zijn => anders omzetten naar per miljoen Incidentie:
o lagere polio incidentie voor kinderen zonder toestemming
o => wordt gelinkt aan lagere socio-economische status (meer resistent tegen ziekte)
o Confounding = socio-economische status geassocieerd met polio en toestemming vaccinatie
o Controlegroep & gevaccineerde zijn niet vergelijkbaar => verschillen in socio-economische status & leeftijd
Nieuwe studie:
o Dubbel blinde gerandomiseerde studie
 At random toegewezen aan controle of case arm (na toestemming ouders)
 Controle: vaccinatie met placebo
 Case: vaccinatie met vaccin
 Double blinding:
 Ouders & kinderen + medische staf weten niet of ze gevaccineerd worden
o Data:
 Veel groter effect nu dat cases & controles vergelijkbaar zijn
 Kinderen zonder toestemming vergelijkbaar




Rol van statistiek
Proefopzet is essentieel:
o het belangrijk is om de scope van de studie goed te specifiëren voor de start van het experiment
o randomisatie nodig is om een representatieve steekproef te nemen
o steekproef grootte is heel belangrijk
o we moeten ons bewust zijn van Confounding
o een goede controle is belangrijk
Data exploratie en beschrijvende statistiek:
o exploreren
o visualiseren
o samenvatten en beschrijven van geobserveerde data zodat relevante aspecten naar voor komen
Statistische besluitvorming:
o aan de hand van statistische modellen bestuderen in hoeverre geobserveerde trends/effecten die
geobserveerd worden in een steekproef veralgemeend kunnen worden naar de algemene populatie


2. Belangrijke concepten & conventies
Inleiding
Verschillende stappen in een studie:
o financieel & logistiek niet mogelijk om hele populatie te onderzoeken =>
nood aan steekproef
o design van de studie = manier waarop steekproef gedaan wordt


4