Cursus algemene
farmacologie
,Hoofdstuk 1: absorptie en
geneesmiddelendispositie
1. Inleiding
De farmacologie is de wetenschap die de interacties bestudeert tussen
geneesmiddelen of farmaca en biologische systemen. Dit kan gebeuren in
vitro (zonder dierlijk materiaal), ex vivo (met weefsels die enkele uren in
leven gehouden worden, bijvoorbeeld darmlussen van varken of kip) of in
vivo (in levende organismen). De algemene farmacologie behandelt de
basisbegrippen van wat het lichaam doet met geneesmiddelen – de
farmacokinetiek – en wat geneesmiddelen doen met het lichaam – de
farmacodynamiek. Farmacokinetiek bestudeert het tijdsverloop van de
concentratie van het geneesmiddel in het organisme, terwijl
farmacodynamiek zich richt op het effect van het geneesmiddel op het
lichaam, zoals de werking van een ontstekingsremmer.
Een bekend voorbeeld is acyclovir, een middel tegen het herpesvirus dat
de bloedbaan niet in voldoende concentraties bereikt, waardoor
valacyclovir geschikter bleek. Voor farmacologisch onderzoek worden vaak
varkens gebruikt, omdat ze sneller de puberteit bereiken en hun
glomerulaire filtratiecapaciteit sterk lijkt op die van de mens, waardoor ze
een ideaal model vormen.
De processen binnen de farmacokinetiek worden samengevat als ADME:
absorptie of resorptie (vanuit de darm naar het bloed), distributie of
verdeling, metabolisme en excretie. Metabolisme vindt vaak plaats in de
lever en zorgt ervoor dat geneesmiddelen worden omgezet in inactieve,
wateroplosbare metabolieten die via de urine kunnen worden
uitgescheiden. Excretie gebeurt via de nieren, maar ook via speeksel,
zweet of stoelgang. Samen vormen metabolisme en excretie de eliminatie.
De snelheid en mate van deze processen zijn bepalend voor de
uiteindelijke plasmaconcentraties van geneesmiddelen en verklaren de
variabiliteit tussen patiënten: eenzelfde dosis kan bij verschillende
individuen heel uiteenlopende concentraties en effecten veroorzaken.
De farmacologische werking wordt pas bereikt als het geneesmiddel in
voldoende hoge concentraties de plaats van werking bereikt. Hierbij
onderscheiden we drie fasen: de farmaceutische fase (het vrijkomen van
de stof uit de toedieningsvorm, zoals een tablet), de farmacokinetische
fase (de weg die het geneesmiddel aflegt in het lichaam) en de
farmacodynamische fase (het uiteindelijke effect op de biofase). Er is dus
geen eenduidige relatie tussen dosis en effect, omdat ADME-processen
sterk kunnen variëren.
,Naast de werking bestudeert de farmacotoxicologie de negatieve en
toxische effecten van geneesmiddelen. Belangrijk hierbij is het
therapeutische venster: de plasmaconcentratie waarbij een geneesmiddel
werkzaam is zonder toxisch te worden. Onder deze drempel is de dosis te
laag en boven deze grens treedt toxiciteit op. Zo wordt de dosering
afgestemd op het verkrijgen van de optimale balans tussen gewenst en
ongewenst effect.
De farmaceutische beschikbaarheid beschrijft hoeveel en hoe snel een
geneesmiddel vrijkomt uit zijn farmaceutische vorm, terwijl de biologische
beschikbaarheid aangeeft hoeveel van die stof uiteindelijk in de bloedbaan
terechtkomt. Factoren die deze vrijstelling beïnvloeden zijn onder meer de
korrelgrootte (hoe kleiner, hoe sneller, maar ook duurder), lipofiliciteit,
oplosbaarheid, stabiliteit, de aanwezigheid van hulpstoffen en de
toedieningsvorm (tablet, capsule, siroop, injectie, zalf, gel of suspensie).
Dierenartsen mogen geen geneesmiddelen zelf bereiden, enkel
voorschrijven, waardoor de farmaceutische beschikbaarheid bij de
fabrikant al wordt bepaald.
Eenmaal opgenomen in het bloed bindt een deel van het geneesmiddel
reversibel aan plasma-eiwitten zoals albumine of alfa-1-glycoproteïne.
Alleen het vrije, ongebonden deel kan de celmembranen passeren en in de
biofase terechtkomen. Bij orale toediening passeert het geneesmiddel
eerst door de lever, wat de biologische beschikbaarheid beïnvloedt (first-
pass effect). Soms vindt er een enterohepatische cyclus plaats, waarbij het
geneesmiddel of zijn metaboliet vanuit de darm opnieuw in de lever
terechtkomt, wat de werkingsduur verlengt.
Geneesmiddelen kunnen via verschillende toedieningswegen worden
toegediend: intraveneus (IV, direct in de bloedbaan, zonder absorptiefase),
intramusculair (IM), subcutaan (SC), intraperitoneaal (IP), per os (PO, via
de mond), intrathecaal (door de dura mater, om de hersenen te bereiken)
en meer. Om in de bloedbaan terecht te komen moeten geneesmiddelen
vaak biologische membranen passeren, wat afhankelijk is van hun
lipofiliciteit en de aanwezigheid van transportmechanismen. Uiteindelijk
verlaten geneesmiddelen het lichaam via excretie of metabolisme.
Naast synthetische middelen speelt ook de farmacognosie, de studie van
de herkomst en structuur van geneesmiddelen van plantaardige
oorsprong, een belangrijke rol. Voorbeelden zijn atropine (uit planten,
beïnvloedt de parasympaticus en verwijdt de pupillen), digitalis (versterkt
het hart bij hartinsufficiëntie) en taxus (zeer giftig voor paard en rund,
werkt in op het hart en wordt in de kankerbestrijding gebruikt door mitose
te remmen).
Het uiteindelijke doel van geneesmiddelen is het bereiken van een
therapeutisch effect. Om dit te garanderen is het noodzakelijk dat de dosis
zorgvuldig wordt gekozen, rekening houdend met de farmacokinetische en
farmacodynamische eigenschappen, de variabiliteit tussen patiënten en
, de mogelijke toxische effecten. Zo kan men een optimale balans bereiken
tussen werkzaamheid en veiligheid.
2. Passage doorheen membranen
2.1. Inleiding
Geneesmiddelen kunnen de bloedbaan op verschillende manieren
bereiken, onder andere via intraveneuze of intravasculaire toediening,
maar ook door absorptie vanuit het gastro-intestinale systeem, vanuit de
spieren, vanuit de onderhuid, doorheen de huid of via inhalatie. Om deze
opname te begrijpen is het belangrijk de opbouw van het celmembraan te
kennen: dit bestaat uit een fosfolipide dubbellaag met daartussen en
eromheen eiwitten, en gevuld met water.
De snelheid waarmee een geneesmiddel het membraan kan passeren,
wordt bepaald door verschillende factoren. Belangrijk hierbij zijn het
moleculaire gewicht, het lipofiele of hydrofiele karakter van de stof, de
ionisatiegraad (afhankelijk van de pKa van het geneesmiddel en de pH van
het milieu), alsook structurele eigenschappen van het molecuul en
specifieke kenmerken van het membraan.
Het belangrijkste mechanisme van transport is passieve, niet-ionische
diffusie of transcellulair transport. Dit is een proces dat geen energie
vergt, reversibel verloopt en enkel mogelijk is wanneer het geneesmiddel
voldoende vetoplosbaar is. Naast transcellulair transport kan ook
paracellulair transport plaatsvinden: hierbij gaat het geneesmiddel tussen
de cellen door, via kleine openingen, zoals in de glomerulus waar de
poriën groter zijn.
Sommige geneesmiddelen maken gebruik van een carrier, een
transporteiwit dat de stof naar de andere zijde van het membraan
verplaatst. Dit proces vereist doorgaans energie. Andere stoffen, zoals
insuline, worden opgenomen via pinocytose: het celmembraan omgeeft
hierbij het geneesmiddel in een blaasje en geeft het later weer vrij.
Daartegenover staat efflux, een mechanisme waarbij bepaalde eiwitten
geneesmiddelen actief uit de cel pompen. Dit speelt een belangrijke rol in
de bloed-hersenbarrière, die voorkomt dat alle medicatie naar de
hersenen kan doorstromen, om schade te vermijden. Toch zijn er
uitzonderingen; bij sommige hondenrassen kunnen bepaalde
ontwormingsmiddelen de barrière wél passeren, met toxische gevolgen.
farmacologie
,Hoofdstuk 1: absorptie en
geneesmiddelendispositie
1. Inleiding
De farmacologie is de wetenschap die de interacties bestudeert tussen
geneesmiddelen of farmaca en biologische systemen. Dit kan gebeuren in
vitro (zonder dierlijk materiaal), ex vivo (met weefsels die enkele uren in
leven gehouden worden, bijvoorbeeld darmlussen van varken of kip) of in
vivo (in levende organismen). De algemene farmacologie behandelt de
basisbegrippen van wat het lichaam doet met geneesmiddelen – de
farmacokinetiek – en wat geneesmiddelen doen met het lichaam – de
farmacodynamiek. Farmacokinetiek bestudeert het tijdsverloop van de
concentratie van het geneesmiddel in het organisme, terwijl
farmacodynamiek zich richt op het effect van het geneesmiddel op het
lichaam, zoals de werking van een ontstekingsremmer.
Een bekend voorbeeld is acyclovir, een middel tegen het herpesvirus dat
de bloedbaan niet in voldoende concentraties bereikt, waardoor
valacyclovir geschikter bleek. Voor farmacologisch onderzoek worden vaak
varkens gebruikt, omdat ze sneller de puberteit bereiken en hun
glomerulaire filtratiecapaciteit sterk lijkt op die van de mens, waardoor ze
een ideaal model vormen.
De processen binnen de farmacokinetiek worden samengevat als ADME:
absorptie of resorptie (vanuit de darm naar het bloed), distributie of
verdeling, metabolisme en excretie. Metabolisme vindt vaak plaats in de
lever en zorgt ervoor dat geneesmiddelen worden omgezet in inactieve,
wateroplosbare metabolieten die via de urine kunnen worden
uitgescheiden. Excretie gebeurt via de nieren, maar ook via speeksel,
zweet of stoelgang. Samen vormen metabolisme en excretie de eliminatie.
De snelheid en mate van deze processen zijn bepalend voor de
uiteindelijke plasmaconcentraties van geneesmiddelen en verklaren de
variabiliteit tussen patiënten: eenzelfde dosis kan bij verschillende
individuen heel uiteenlopende concentraties en effecten veroorzaken.
De farmacologische werking wordt pas bereikt als het geneesmiddel in
voldoende hoge concentraties de plaats van werking bereikt. Hierbij
onderscheiden we drie fasen: de farmaceutische fase (het vrijkomen van
de stof uit de toedieningsvorm, zoals een tablet), de farmacokinetische
fase (de weg die het geneesmiddel aflegt in het lichaam) en de
farmacodynamische fase (het uiteindelijke effect op de biofase). Er is dus
geen eenduidige relatie tussen dosis en effect, omdat ADME-processen
sterk kunnen variëren.
,Naast de werking bestudeert de farmacotoxicologie de negatieve en
toxische effecten van geneesmiddelen. Belangrijk hierbij is het
therapeutische venster: de plasmaconcentratie waarbij een geneesmiddel
werkzaam is zonder toxisch te worden. Onder deze drempel is de dosis te
laag en boven deze grens treedt toxiciteit op. Zo wordt de dosering
afgestemd op het verkrijgen van de optimale balans tussen gewenst en
ongewenst effect.
De farmaceutische beschikbaarheid beschrijft hoeveel en hoe snel een
geneesmiddel vrijkomt uit zijn farmaceutische vorm, terwijl de biologische
beschikbaarheid aangeeft hoeveel van die stof uiteindelijk in de bloedbaan
terechtkomt. Factoren die deze vrijstelling beïnvloeden zijn onder meer de
korrelgrootte (hoe kleiner, hoe sneller, maar ook duurder), lipofiliciteit,
oplosbaarheid, stabiliteit, de aanwezigheid van hulpstoffen en de
toedieningsvorm (tablet, capsule, siroop, injectie, zalf, gel of suspensie).
Dierenartsen mogen geen geneesmiddelen zelf bereiden, enkel
voorschrijven, waardoor de farmaceutische beschikbaarheid bij de
fabrikant al wordt bepaald.
Eenmaal opgenomen in het bloed bindt een deel van het geneesmiddel
reversibel aan plasma-eiwitten zoals albumine of alfa-1-glycoproteïne.
Alleen het vrije, ongebonden deel kan de celmembranen passeren en in de
biofase terechtkomen. Bij orale toediening passeert het geneesmiddel
eerst door de lever, wat de biologische beschikbaarheid beïnvloedt (first-
pass effect). Soms vindt er een enterohepatische cyclus plaats, waarbij het
geneesmiddel of zijn metaboliet vanuit de darm opnieuw in de lever
terechtkomt, wat de werkingsduur verlengt.
Geneesmiddelen kunnen via verschillende toedieningswegen worden
toegediend: intraveneus (IV, direct in de bloedbaan, zonder absorptiefase),
intramusculair (IM), subcutaan (SC), intraperitoneaal (IP), per os (PO, via
de mond), intrathecaal (door de dura mater, om de hersenen te bereiken)
en meer. Om in de bloedbaan terecht te komen moeten geneesmiddelen
vaak biologische membranen passeren, wat afhankelijk is van hun
lipofiliciteit en de aanwezigheid van transportmechanismen. Uiteindelijk
verlaten geneesmiddelen het lichaam via excretie of metabolisme.
Naast synthetische middelen speelt ook de farmacognosie, de studie van
de herkomst en structuur van geneesmiddelen van plantaardige
oorsprong, een belangrijke rol. Voorbeelden zijn atropine (uit planten,
beïnvloedt de parasympaticus en verwijdt de pupillen), digitalis (versterkt
het hart bij hartinsufficiëntie) en taxus (zeer giftig voor paard en rund,
werkt in op het hart en wordt in de kankerbestrijding gebruikt door mitose
te remmen).
Het uiteindelijke doel van geneesmiddelen is het bereiken van een
therapeutisch effect. Om dit te garanderen is het noodzakelijk dat de dosis
zorgvuldig wordt gekozen, rekening houdend met de farmacokinetische en
farmacodynamische eigenschappen, de variabiliteit tussen patiënten en
, de mogelijke toxische effecten. Zo kan men een optimale balans bereiken
tussen werkzaamheid en veiligheid.
2. Passage doorheen membranen
2.1. Inleiding
Geneesmiddelen kunnen de bloedbaan op verschillende manieren
bereiken, onder andere via intraveneuze of intravasculaire toediening,
maar ook door absorptie vanuit het gastro-intestinale systeem, vanuit de
spieren, vanuit de onderhuid, doorheen de huid of via inhalatie. Om deze
opname te begrijpen is het belangrijk de opbouw van het celmembraan te
kennen: dit bestaat uit een fosfolipide dubbellaag met daartussen en
eromheen eiwitten, en gevuld met water.
De snelheid waarmee een geneesmiddel het membraan kan passeren,
wordt bepaald door verschillende factoren. Belangrijk hierbij zijn het
moleculaire gewicht, het lipofiele of hydrofiele karakter van de stof, de
ionisatiegraad (afhankelijk van de pKa van het geneesmiddel en de pH van
het milieu), alsook structurele eigenschappen van het molecuul en
specifieke kenmerken van het membraan.
Het belangrijkste mechanisme van transport is passieve, niet-ionische
diffusie of transcellulair transport. Dit is een proces dat geen energie
vergt, reversibel verloopt en enkel mogelijk is wanneer het geneesmiddel
voldoende vetoplosbaar is. Naast transcellulair transport kan ook
paracellulair transport plaatsvinden: hierbij gaat het geneesmiddel tussen
de cellen door, via kleine openingen, zoals in de glomerulus waar de
poriën groter zijn.
Sommige geneesmiddelen maken gebruik van een carrier, een
transporteiwit dat de stof naar de andere zijde van het membraan
verplaatst. Dit proces vereist doorgaans energie. Andere stoffen, zoals
insuline, worden opgenomen via pinocytose: het celmembraan omgeeft
hierbij het geneesmiddel in een blaasje en geeft het later weer vrij.
Daartegenover staat efflux, een mechanisme waarbij bepaalde eiwitten
geneesmiddelen actief uit de cel pompen. Dit speelt een belangrijke rol in
de bloed-hersenbarrière, die voorkomt dat alle medicatie naar de
hersenen kan doorstromen, om schade te vermijden. Toch zijn er
uitzonderingen; bij sommige hondenrassen kunnen bepaalde
ontwormingsmiddelen de barrière wél passeren, met toxische gevolgen.
