CELFYSIOLOGIE : EXAMEN OPSTELLING
2 hoofdvragen (12/20) (leerstof uit de slides)
20 MKV (8/20) (leerstof uit de slides + handboek) (4 mogelijkheden, 1 juist antwoord + GIScorrectie)
CELFYSIOLOGIE : INLEIDING
MUCOVISCIDOSE
= cystische fibrose (CF) = taaislijmziekte
Autosomaal recessief door loss-of-function in CFTR kanaal
• I: transcriptie defect
• II: defect in proteïne maturatie, ΔF508
• III: gating/regulatie defect
• IV: porie defect, geen permeatie
4 hypothesen voor ontstaan van CF:
• Low-volume hypothese: overactiviteit van ENaC → hyperabsorptie van
vocht → longmucus wordt taai en droog
• High-salt hypothese: defect CFTR → te weinig Cl opname → longvocht samenstelling verandert +
immuunreacties verstoort
• Dyregulation of inflammatory response: CF cellen zetten abnormal veel inflammatoire mediatoren vrij
• Pre-disposition to infection: CFTR fungeert als receptor voor pathogenen en trigger de immuunreactie
→ longen van CF patienten meer gevoelig voor bacteriele infecties
VAN CEL NAAR WEEFSEL
• weefsel = cellen met specifieke functie + cellen met generieke eigenschappen
• meerdere celtypes komen samen voor, zorgen samen voor correcte functionaliteit via communicatie
en interageren met elkaar
CELTYPES IN ONS LICHAAM
STAMCELLEN
• eind-gedifferentieerd = cellen in volwassen weefsel; prolifereren traag/ niet
blijven in hetzelfde celtype, tenzij vb kanker dan veranderen van celtype
• embryonale stamcellen = binnenste celmassa in de blastocyst; sterke pluripotentie en self-renewal
• adulte stamcellen = inactieve (quiescence) gespecialiseerde cellen; capaciteit voor weefsel voor
groei en vernieuwing (bij veroudering verdwijnt capaciteit = senescence)
• pluripotentie = nog geen echte celidentiteit, nog tot verschillende celtypes uitgroeien
• self-renewal = actief delende cellen, prolifereren oiv groeifactoren ; blijft steeds pool van jonge cellen
bestaan
normaal niet in eindgedifferentieerd, maar wel bij kanker
1
, stamcellen – alles mogelijk
progenitor cellen – meer gericht tot een celtype
gedifferentieerde cellen – specifiek celtype
stamcellen in darmweefsel :
• snelle turnover van epitheelcellen (3-6 dagen) – kritisch afh v activiteit stamcellen
• stralingsziekte : celdeling stopt → darmen eerste last hiervan
• Wnt pathway! (thv cript)
• Instulping darmweefsel = cript = reservoir van stamcellen
• Epitheelcel-proliferatie vanuit cript naar villus om in functionele domein te komen
• Stamcellen geactiveerd door pallet cellen = gedifferentieerde (stam)cellen – onderhoud microbioom
WNT PATHWAY
• Proliferatie van stamcellen
• WNT proteïnes = kleine signaalproteines – binden aan Frizzled-receptor
• Frizzled receptor = GPCR ; complex vormen met co-receptor LRP56
• β-catenine = transcriptiefactor – aan en uitschakelen gentranscriptie
• destruction complex = breekt β-catenine af als WNT proteine niet gebonden is aan frizzled-receptor
fout in wnt-signaling = verstoorde stamcelproliferatie, vermogen om weefsel te vernieuwen
→ veroorzaakt kankers en niet-kanker ziekten
Het effect van het WNT proteine op een cel is afhankelijk vh signaalproteine dat de cel tot expressie
brengt/ combinatie van mogelijke signaalwegen
• PCP = planar cell polarity : leidt tot gepolariseerde epitheelcellen – C-jun = transcriptiefactor
• Calcium pathway : PLC ontstaat via Ca2+ signaal – meerdere transcriptiefactoren
STAMCELLEN IN BEENMERG
hematopoietische cellen = adulte stamcellen – constante vorming verschillende types bloedcellen
oiv groeifactoren delen en differentieren
2
,ERYTHROPOIESIS
= vorming van rode bloedcellen uit hematopoietische multipotente stamcellen
EPO = Erythropoietine = peptide-hormoon – vrijgezet in de nier oiv zuurstofgehalte vh bloed
• Te weinig EPO = bloedarmoede of anemie
• Te veel EPO = tromboses door te hoog gehalte RBC
Hematocriet waarde = hoeveelheid RBC per liter bloed
• EPO activeert verschillende transductiecascades: oa.
Jak2/STAT5 pathway
• Via PI3kinase wordt Akt (= proteine kinase) geactiveerd
• Via SOS, RAS en RAF wordt ERK1/2 (= een MAPK)
geactiveerd
• EPO-receptor: activatie voor proliferatie, differentiatie
en overleving v hematopoietische cellen
SATELLIETCELLEN IN SKELETSPIEREN
= herstel en groei van skeletspieren via fusie van
gedifferentieerde spiercellen
• Skeletspieren = veelkernige-cellen ontstaan door fusie
van myoblasten
• Hypertrofie = # spiercellen blijft gelijk bij training, maar volume neemt toe
→ HGF-signaling
• Weefselschade in spierweefsel → activeert hepatocyte growth factor (HGF) → activeert
satellietcellen en doet ze delen → mile tubes voegen samen met bestaande → groei van de
spiercellen → skeletspiercellen zijn meerkernig hierdoor
• Myostatine = een myokine dat wordt vrijgezet door spiercellen en de groei van spiercellen inhibeert (–
TGF-β proteine familie van groeifactoren)
INDUCED PLURIPOTENT STEM CELLS (IPSC’S)
transcriptiefactoren in eind-gedifferentieerde (somatische) cellen tot overexpressie brengen →
pluripotentie uitlokken
pluripotentie = potentie vd cel om te groeien tot verschillende andere celtypes, wat normaal enkel de
eigenschap van embryonale stamcellen is
iPSC’s = gereprogrammeerde cellen (eindgedifferentieerd teruggebracht tot stamcel)
CELFYSIOLOGIE : BINDWEEFSELCELLEN
elementair bindweefsel = netwerk van proteine vezels, vloeistof en cellen
extracellulaire matrix = ECM = verzamelnaam voor niet-cellulaire componenten van bindweefsel
celtypes in bindweefsel = fibroblasten, macrofagen, mastcellen en andere types van immuuncellen
ECM
= vooral proteinevezels: collageen-vezels, fibronectine en proteoglycanen
• samenstelling van ECM is weefselspecifiek
• structurele rol
vb spiercellen: costameren = structuur van proteines dat verankering vormt tussen ECM en
intracellulaire cytoskelet
• signaalfunctie
interactie tss ECM en receptoren in celmembraan – activeert intracellulaire cascades (cel adhesie en
migratie, opbouwen en afbreken ECM, proliferatie en cel overleving
kanker heeft abnormale samenstelling en interactie van ECM met cellen
3
, INTEGRINE RECEPTOREN
= heterodimeren die essentiele verbinding tss actine cytoskelet en ECM vormen + activeren intracellulaire
signaaltransductiecascades
• receptor heeft geen kinase activiteit, maar activeert kinases
• FAK = focal adhesion kinase en SRC kinases
SIGNAALCASCADES DOOR ECM PROTEINES GEACTIVEERD
A. Integrine-activering – FAK-Src-activering
B. MAPK-signalering via ERK1/2- & JNK-fosforylering
C. PI3K/Akt-activering → verhoogde proliferatie en celoverleving
D. FAK/Src-activering – ROCK-signalering → organisatie vh cytoskelet en celmotiliteit
E. Fibrillair collageen activeert DDR2 – MAPK- & PI3K/Akt-signaalroutes → genexpressie en cellulair
gedrag beinvloeden
F. Elastinebinding aan receptor EBPR – PI3K/Akt- & MAPK-signalering via ERK1/2
G. Hyaluronzuur activeert CD44-receptor – Rho-ROCK-signalering beinvloeden
FIBROBLASTEN
produceren en moduleren ECM – secreteren ECM-componenten en signaalmolecules
+ kunnen progenitors zijn voor andere celtypes zoals osteoblasten en vetcellen
+ ontstaan en vormgeven van weefsel
+ herstel van weefsel (vb wondhelingsrespons)
Epithelial to mesenchymal transition = Epitheelcellen kunnen omvormen tot fibroblasten
A matrisome C myofibroblasten D feeder cellen
4
2 hoofdvragen (12/20) (leerstof uit de slides)
20 MKV (8/20) (leerstof uit de slides + handboek) (4 mogelijkheden, 1 juist antwoord + GIScorrectie)
CELFYSIOLOGIE : INLEIDING
MUCOVISCIDOSE
= cystische fibrose (CF) = taaislijmziekte
Autosomaal recessief door loss-of-function in CFTR kanaal
• I: transcriptie defect
• II: defect in proteïne maturatie, ΔF508
• III: gating/regulatie defect
• IV: porie defect, geen permeatie
4 hypothesen voor ontstaan van CF:
• Low-volume hypothese: overactiviteit van ENaC → hyperabsorptie van
vocht → longmucus wordt taai en droog
• High-salt hypothese: defect CFTR → te weinig Cl opname → longvocht samenstelling verandert +
immuunreacties verstoort
• Dyregulation of inflammatory response: CF cellen zetten abnormal veel inflammatoire mediatoren vrij
• Pre-disposition to infection: CFTR fungeert als receptor voor pathogenen en trigger de immuunreactie
→ longen van CF patienten meer gevoelig voor bacteriele infecties
VAN CEL NAAR WEEFSEL
• weefsel = cellen met specifieke functie + cellen met generieke eigenschappen
• meerdere celtypes komen samen voor, zorgen samen voor correcte functionaliteit via communicatie
en interageren met elkaar
CELTYPES IN ONS LICHAAM
STAMCELLEN
• eind-gedifferentieerd = cellen in volwassen weefsel; prolifereren traag/ niet
blijven in hetzelfde celtype, tenzij vb kanker dan veranderen van celtype
• embryonale stamcellen = binnenste celmassa in de blastocyst; sterke pluripotentie en self-renewal
• adulte stamcellen = inactieve (quiescence) gespecialiseerde cellen; capaciteit voor weefsel voor
groei en vernieuwing (bij veroudering verdwijnt capaciteit = senescence)
• pluripotentie = nog geen echte celidentiteit, nog tot verschillende celtypes uitgroeien
• self-renewal = actief delende cellen, prolifereren oiv groeifactoren ; blijft steeds pool van jonge cellen
bestaan
normaal niet in eindgedifferentieerd, maar wel bij kanker
1
, stamcellen – alles mogelijk
progenitor cellen – meer gericht tot een celtype
gedifferentieerde cellen – specifiek celtype
stamcellen in darmweefsel :
• snelle turnover van epitheelcellen (3-6 dagen) – kritisch afh v activiteit stamcellen
• stralingsziekte : celdeling stopt → darmen eerste last hiervan
• Wnt pathway! (thv cript)
• Instulping darmweefsel = cript = reservoir van stamcellen
• Epitheelcel-proliferatie vanuit cript naar villus om in functionele domein te komen
• Stamcellen geactiveerd door pallet cellen = gedifferentieerde (stam)cellen – onderhoud microbioom
WNT PATHWAY
• Proliferatie van stamcellen
• WNT proteïnes = kleine signaalproteines – binden aan Frizzled-receptor
• Frizzled receptor = GPCR ; complex vormen met co-receptor LRP56
• β-catenine = transcriptiefactor – aan en uitschakelen gentranscriptie
• destruction complex = breekt β-catenine af als WNT proteine niet gebonden is aan frizzled-receptor
fout in wnt-signaling = verstoorde stamcelproliferatie, vermogen om weefsel te vernieuwen
→ veroorzaakt kankers en niet-kanker ziekten
Het effect van het WNT proteine op een cel is afhankelijk vh signaalproteine dat de cel tot expressie
brengt/ combinatie van mogelijke signaalwegen
• PCP = planar cell polarity : leidt tot gepolariseerde epitheelcellen – C-jun = transcriptiefactor
• Calcium pathway : PLC ontstaat via Ca2+ signaal – meerdere transcriptiefactoren
STAMCELLEN IN BEENMERG
hematopoietische cellen = adulte stamcellen – constante vorming verschillende types bloedcellen
oiv groeifactoren delen en differentieren
2
,ERYTHROPOIESIS
= vorming van rode bloedcellen uit hematopoietische multipotente stamcellen
EPO = Erythropoietine = peptide-hormoon – vrijgezet in de nier oiv zuurstofgehalte vh bloed
• Te weinig EPO = bloedarmoede of anemie
• Te veel EPO = tromboses door te hoog gehalte RBC
Hematocriet waarde = hoeveelheid RBC per liter bloed
• EPO activeert verschillende transductiecascades: oa.
Jak2/STAT5 pathway
• Via PI3kinase wordt Akt (= proteine kinase) geactiveerd
• Via SOS, RAS en RAF wordt ERK1/2 (= een MAPK)
geactiveerd
• EPO-receptor: activatie voor proliferatie, differentiatie
en overleving v hematopoietische cellen
SATELLIETCELLEN IN SKELETSPIEREN
= herstel en groei van skeletspieren via fusie van
gedifferentieerde spiercellen
• Skeletspieren = veelkernige-cellen ontstaan door fusie
van myoblasten
• Hypertrofie = # spiercellen blijft gelijk bij training, maar volume neemt toe
→ HGF-signaling
• Weefselschade in spierweefsel → activeert hepatocyte growth factor (HGF) → activeert
satellietcellen en doet ze delen → mile tubes voegen samen met bestaande → groei van de
spiercellen → skeletspiercellen zijn meerkernig hierdoor
• Myostatine = een myokine dat wordt vrijgezet door spiercellen en de groei van spiercellen inhibeert (–
TGF-β proteine familie van groeifactoren)
INDUCED PLURIPOTENT STEM CELLS (IPSC’S)
transcriptiefactoren in eind-gedifferentieerde (somatische) cellen tot overexpressie brengen →
pluripotentie uitlokken
pluripotentie = potentie vd cel om te groeien tot verschillende andere celtypes, wat normaal enkel de
eigenschap van embryonale stamcellen is
iPSC’s = gereprogrammeerde cellen (eindgedifferentieerd teruggebracht tot stamcel)
CELFYSIOLOGIE : BINDWEEFSELCELLEN
elementair bindweefsel = netwerk van proteine vezels, vloeistof en cellen
extracellulaire matrix = ECM = verzamelnaam voor niet-cellulaire componenten van bindweefsel
celtypes in bindweefsel = fibroblasten, macrofagen, mastcellen en andere types van immuuncellen
ECM
= vooral proteinevezels: collageen-vezels, fibronectine en proteoglycanen
• samenstelling van ECM is weefselspecifiek
• structurele rol
vb spiercellen: costameren = structuur van proteines dat verankering vormt tussen ECM en
intracellulaire cytoskelet
• signaalfunctie
interactie tss ECM en receptoren in celmembraan – activeert intracellulaire cascades (cel adhesie en
migratie, opbouwen en afbreken ECM, proliferatie en cel overleving
kanker heeft abnormale samenstelling en interactie van ECM met cellen
3
, INTEGRINE RECEPTOREN
= heterodimeren die essentiele verbinding tss actine cytoskelet en ECM vormen + activeren intracellulaire
signaaltransductiecascades
• receptor heeft geen kinase activiteit, maar activeert kinases
• FAK = focal adhesion kinase en SRC kinases
SIGNAALCASCADES DOOR ECM PROTEINES GEACTIVEERD
A. Integrine-activering – FAK-Src-activering
B. MAPK-signalering via ERK1/2- & JNK-fosforylering
C. PI3K/Akt-activering → verhoogde proliferatie en celoverleving
D. FAK/Src-activering – ROCK-signalering → organisatie vh cytoskelet en celmotiliteit
E. Fibrillair collageen activeert DDR2 – MAPK- & PI3K/Akt-signaalroutes → genexpressie en cellulair
gedrag beinvloeden
F. Elastinebinding aan receptor EBPR – PI3K/Akt- & MAPK-signalering via ERK1/2
G. Hyaluronzuur activeert CD44-receptor – Rho-ROCK-signalering beinvloeden
FIBROBLASTEN
produceren en moduleren ECM – secreteren ECM-componenten en signaalmolecules
+ kunnen progenitors zijn voor andere celtypes zoals osteoblasten en vetcellen
+ ontstaan en vormgeven van weefsel
+ herstel van weefsel (vb wondhelingsrespons)
Epithelial to mesenchymal transition = Epitheelcellen kunnen omvormen tot fibroblasten
A matrisome C myofibroblasten D feeder cellen
4
