3de Ba DGK: Algemene Farmacologie
Fysicochemie – Absorptie – Distributie – Metabolisme – Excretie
Oefening 1
Men tracht de absorptie van een aantal geneesmiddelen te vergelijken, allen zwakke zuren met
verschillende pKa waarden. Beschouw enkel absorptie t.g.v. passieve diffusie voor deze oefening.
Welke van deze geneesmiddelen hebben de grootste opname vanuit de maag (pH 2.5), te
evalueren met behulp van de RX/Y, met X = maag en Y = bloed ?
En welke van deze geneesmiddelen worden beter geabsorbeerd vanuit de dunne darm (pH 7.2),
te evalueren met behulp van de RX/Y, met X = dunne darm en Y = bloed ?
Maag Dunne Darm
Geneesmiddel pKa RX/Y RX/Y
A 3,4 0,0001126 0,63099425
B 4,7 0,0020039 0,63169222
C 5,4 0,0099135 0,63461123
D 2,4 2,259E-05 0,63096103
E 7,4 0,5000063 0,81547867
We maken in deze opdracht gebruik van de formule:
x 1+10 pHx − pKa
R =
y 1+10 pHy − pKa
Het geneesmiddel dat het beste verdeelt vanuit de maag naar de weefsels, is het geneesmiddel met de
laagste pKa, ofwel het sterkste zuur. We zien dat deze evenwichtsconcentratie ratio het laagst is, dus dat de
meeste opstapeling van het geneesmiddel gebeurt in het bloed. In de maag zal dit geneesmiddel voor
ongeveer 50% niet-geïoniseerd voorkomen, het niet-geïoniseerde deel kan dan gaan migreren naar de
bloedkant. In de weefsels zal een groot deel geïoniseerd worden omwille van de hoge pH, waardoor er wél
sprake is van ion-trapping.
Naarmate de zuren zwakker worden (hogere pK a) zal de evenwichtsconcentratie ratio steeds dichter bij de
1 liggen. De ionisatiegraad van de zuren gaat sowieso achteruit, zowel in de maag als in het bloed. Als de
ionisatie verminderd, heb je ook minder ion-trapping. Hierdoor wordt het verschil tussen beide zijden van
de membraan minder groot.
Wanneer we kijken naar dezelfde geneesmiddelen vanuit de dunne darm, zullen de verschillen veel minder
groot zijn. De evenwichtsconcentratie ratio’s liggen allemaal onder de 1, dus er is ook hier meer
opstapeling in het bloed dan in de dunne darm. De dunne darm is iets zuurder dan het bloed, waardoor de
zwakke zuren voornamelijk in het bloed geïoniseerd voor zullen komen. Doordat de pH maar weinig
verschilt tussen bloed en dunne darm, zal er geen grote mate van ion-trapping zijn, omdat de
ionisatiegraad aan beide zijden van de membraan niet zo sterk van elkaar gaat verschillen.
1
, Oefening 2
Indien andere behandelingscriteria gelijk zijn (effectiviteit, kans op resistentie, ...), welk antibioticum zou
uw voorkeur wegdragen om de excretie in de melk tot een minimum te beperken tijdens lactatie?
Benzylpenicilline: zwak zuur – pKa 2,7
Lincomycine: zwakke base – pKa 7,6
We kunnen dit berekenen of beredeneren. Beide opties staan hieronder weergegeven.
Berekening:
pHx − pKa 6,5 −2,7
x 1+10 1+10
zwakke zuren: R = = =0,126
y 1+10 pHy − pKa
1+10
7,4 −2,7
pKa− pHx 7,6 −6,5
x 1+10 1+10
Zwakke basen: R = = =5,257
y 1+10 pKa− pHy 1+107,6 −7,4
Aan de hand van deze formules zien we dat er bij een zwak zuur meer opstapeling gebeurt ter hoogte van
het bloed, terwijl er bij een zwakke base meer opstapeling gebeurt ter hoogte van de melk. Onze voorkeur
gaat dus uit naar het zwakke zuur, benzylpenicilline.
Redenering:
Aangezien melk zuurder is als bloed, zal een basisch middel voornamelijk gaan opstapelen in de melk
omwille van ionisatie. Dit is juist wat we niet willen, waardoor we eerder voor een zuurder geneesmiddel
gaan kiezen. In dit geval heeft benzylpenicilline onze voorkeur.
2
, Oefening 3
Bereken de ratio “niet-geïoniseerd/geïoniseerd” voor een reeks zwakke zuren en basen, bij verschillende
pH-waarden van de urine.
Urine pH
pKa 4.4 6.4
Zuur A 2.4 0,01 0,0001
B 6.4 100 1
C 10.4 1.000.000 10.000
Base D 2.4 100 10.000
E 6.4 0,01 1
F 10.4 0,000001 0,0001
Bij zwakke zuren en zwakke basen kunnen we de verhouding ongeïoniseerd en geïoniseerd berekenen
door:
Zwakke zuren:
[U ]
log = pKa− pH
[I ]
Zwakke basen:
[I ]
log = pKa− pH
[U ]
Uit de bovenstaande tabel kunnen we afleiden dat:
- Zwakke zuren
o Voornamelijk niet-geïoniseerd voorkomen in zure pH.
o Als de pH toeneemt met een factor één, zal de geïoniseerde fractie met een factor 10
toenemen.
Dit is ook logisch, als de omgeving basischer wordt, is een zwak zuur meer geneigd
om een proton af te staan (= geïoniseerde vorm).
o Naarmate het zuur zwakker wordt, gaat de fractie niet-geïoniseerd geneesmiddel
toenemen.
- Zwakke basen
o Bij de bases gaat dit precies omgedraaid zijn.
o Bij een zwakke base is er meer niet-geïoniseerd geneesmiddel bij een lage pH.
o Bij een sterkere base is er meer geïoniseerd geneesmiddel bij een lage pH.
o Als de pH met een factor één toeneemt, zal de geïoniseerde fractie met een factor 10
afnemen.
3
, Oefening 4
Welke van de volgende beweringen i.v.m. volume van distributie (Vd) is waar ?
Vd kan gebruikt worden om de onderhoudsdosis te berekenen, nodig om een steady-state
plasma concentratie te onderhouden
Het verdelingsvolume is altijd minder of gelijk aan de totale hoeveelheid lichaamswater
Vd wordt bepaald door de activiteit van de lever-enzymen die het geneesmiddel afbreken
Vd kan gebruikt worden om een ladingsdosis te berekenen, nodig om therapeutische plasma
concentraties te bereiken
4
Fysicochemie – Absorptie – Distributie – Metabolisme – Excretie
Oefening 1
Men tracht de absorptie van een aantal geneesmiddelen te vergelijken, allen zwakke zuren met
verschillende pKa waarden. Beschouw enkel absorptie t.g.v. passieve diffusie voor deze oefening.
Welke van deze geneesmiddelen hebben de grootste opname vanuit de maag (pH 2.5), te
evalueren met behulp van de RX/Y, met X = maag en Y = bloed ?
En welke van deze geneesmiddelen worden beter geabsorbeerd vanuit de dunne darm (pH 7.2),
te evalueren met behulp van de RX/Y, met X = dunne darm en Y = bloed ?
Maag Dunne Darm
Geneesmiddel pKa RX/Y RX/Y
A 3,4 0,0001126 0,63099425
B 4,7 0,0020039 0,63169222
C 5,4 0,0099135 0,63461123
D 2,4 2,259E-05 0,63096103
E 7,4 0,5000063 0,81547867
We maken in deze opdracht gebruik van de formule:
x 1+10 pHx − pKa
R =
y 1+10 pHy − pKa
Het geneesmiddel dat het beste verdeelt vanuit de maag naar de weefsels, is het geneesmiddel met de
laagste pKa, ofwel het sterkste zuur. We zien dat deze evenwichtsconcentratie ratio het laagst is, dus dat de
meeste opstapeling van het geneesmiddel gebeurt in het bloed. In de maag zal dit geneesmiddel voor
ongeveer 50% niet-geïoniseerd voorkomen, het niet-geïoniseerde deel kan dan gaan migreren naar de
bloedkant. In de weefsels zal een groot deel geïoniseerd worden omwille van de hoge pH, waardoor er wél
sprake is van ion-trapping.
Naarmate de zuren zwakker worden (hogere pK a) zal de evenwichtsconcentratie ratio steeds dichter bij de
1 liggen. De ionisatiegraad van de zuren gaat sowieso achteruit, zowel in de maag als in het bloed. Als de
ionisatie verminderd, heb je ook minder ion-trapping. Hierdoor wordt het verschil tussen beide zijden van
de membraan minder groot.
Wanneer we kijken naar dezelfde geneesmiddelen vanuit de dunne darm, zullen de verschillen veel minder
groot zijn. De evenwichtsconcentratie ratio’s liggen allemaal onder de 1, dus er is ook hier meer
opstapeling in het bloed dan in de dunne darm. De dunne darm is iets zuurder dan het bloed, waardoor de
zwakke zuren voornamelijk in het bloed geïoniseerd voor zullen komen. Doordat de pH maar weinig
verschilt tussen bloed en dunne darm, zal er geen grote mate van ion-trapping zijn, omdat de
ionisatiegraad aan beide zijden van de membraan niet zo sterk van elkaar gaat verschillen.
1
, Oefening 2
Indien andere behandelingscriteria gelijk zijn (effectiviteit, kans op resistentie, ...), welk antibioticum zou
uw voorkeur wegdragen om de excretie in de melk tot een minimum te beperken tijdens lactatie?
Benzylpenicilline: zwak zuur – pKa 2,7
Lincomycine: zwakke base – pKa 7,6
We kunnen dit berekenen of beredeneren. Beide opties staan hieronder weergegeven.
Berekening:
pHx − pKa 6,5 −2,7
x 1+10 1+10
zwakke zuren: R = = =0,126
y 1+10 pHy − pKa
1+10
7,4 −2,7
pKa− pHx 7,6 −6,5
x 1+10 1+10
Zwakke basen: R = = =5,257
y 1+10 pKa− pHy 1+107,6 −7,4
Aan de hand van deze formules zien we dat er bij een zwak zuur meer opstapeling gebeurt ter hoogte van
het bloed, terwijl er bij een zwakke base meer opstapeling gebeurt ter hoogte van de melk. Onze voorkeur
gaat dus uit naar het zwakke zuur, benzylpenicilline.
Redenering:
Aangezien melk zuurder is als bloed, zal een basisch middel voornamelijk gaan opstapelen in de melk
omwille van ionisatie. Dit is juist wat we niet willen, waardoor we eerder voor een zuurder geneesmiddel
gaan kiezen. In dit geval heeft benzylpenicilline onze voorkeur.
2
, Oefening 3
Bereken de ratio “niet-geïoniseerd/geïoniseerd” voor een reeks zwakke zuren en basen, bij verschillende
pH-waarden van de urine.
Urine pH
pKa 4.4 6.4
Zuur A 2.4 0,01 0,0001
B 6.4 100 1
C 10.4 1.000.000 10.000
Base D 2.4 100 10.000
E 6.4 0,01 1
F 10.4 0,000001 0,0001
Bij zwakke zuren en zwakke basen kunnen we de verhouding ongeïoniseerd en geïoniseerd berekenen
door:
Zwakke zuren:
[U ]
log = pKa− pH
[I ]
Zwakke basen:
[I ]
log = pKa− pH
[U ]
Uit de bovenstaande tabel kunnen we afleiden dat:
- Zwakke zuren
o Voornamelijk niet-geïoniseerd voorkomen in zure pH.
o Als de pH toeneemt met een factor één, zal de geïoniseerde fractie met een factor 10
toenemen.
Dit is ook logisch, als de omgeving basischer wordt, is een zwak zuur meer geneigd
om een proton af te staan (= geïoniseerde vorm).
o Naarmate het zuur zwakker wordt, gaat de fractie niet-geïoniseerd geneesmiddel
toenemen.
- Zwakke basen
o Bij de bases gaat dit precies omgedraaid zijn.
o Bij een zwakke base is er meer niet-geïoniseerd geneesmiddel bij een lage pH.
o Bij een sterkere base is er meer geïoniseerd geneesmiddel bij een lage pH.
o Als de pH met een factor één toeneemt, zal de geïoniseerde fractie met een factor 10
afnemen.
3
, Oefening 4
Welke van de volgende beweringen i.v.m. volume van distributie (Vd) is waar ?
Vd kan gebruikt worden om de onderhoudsdosis te berekenen, nodig om een steady-state
plasma concentratie te onderhouden
Het verdelingsvolume is altijd minder of gelijk aan de totale hoeveelheid lichaamswater
Vd wordt bepaald door de activiteit van de lever-enzymen die het geneesmiddel afbreken
Vd kan gebruikt worden om een ladingsdosis te berekenen, nodig om therapeutische plasma
concentraties te bereiken
4
