Externe Beïnvloeding Celfunctie (EBC)
Thema A – Endogene beïnvloeding van de cel (biochemie)
Hoe werken signaalstoffen in op cellen?
HOORCOLLEGE 3
Signaalstoffen (S)
Een signaalstof kan: (1) in verschillende cellen een verschillende
respons hebben; (2) supersnel, snel of langzaam werken; (3) op
afstand of lokaal werken → endocrien, paracrien, neurocrien,
autocrien en contact-afhankelijk.
Hormonen: vier chemische groepen
1. Hormonen gemaakt uit vetzuren: prostaglandines en endocannaboides
2. Hormonen gemaakt uit aminozuren: thyroïde hormoon,
epinephrine/adrenaline en norepinephrine/noradrenaline → tyrosine
3. Eiwit/peptide hormonen: eiwit hormonen (groot eiwit) → groeihormoon,
insuline en TSH; peptide hormonen (klein eiwit) → oxytocine en ADH
4. Steroïde hormonen: gemaakt uit cholesterol door talloze enzymen →
testosteron, estradiol en cortisol
Ontvanger/receptor (O)
Een receptor moet selectief zijn en er zijn twee soorten:
1. Intracellulaire receptoren
- Nucleaire receptoren: transcriptie factor-gekoppelde
receptoren die werken met conformatie verandering
- Stikstofmonoxide (NO) receptor: actief guanylaat cyclase maakt
second messenger cGMP uit GTP
2. Membraan-receptoren
- Ionkanaal-gekoppelde receptoren: snelle transmissie
over synapsen in zenuwstelsel en andere elektrisch-
exciteerbare cellen; chemisch signaal →
neurotransmitter aan buitenzijde cel → elektrisch
signaal in de vorm van verandering voltage over
plasmamembraan; nicotine acetylcholine receptor
- G-eiwit-gekoppelde receptoren (GPCR’s): familie van 7-transmembraan-helix-receptoren;
grootste familie van eiwitten; > 30% van alle geneesmiddelen werkt op GPCR’s;
hormonen binden vaak aan meerdere types
GPCR’s (1, 2, 3, etc. of α, β, etc.); β-adrenerge
receptor en muscarine acetylcholine receptor
- (Tyrosine)kinase-gekoppelde receptoren:
reageren veelal op groei- en differentiatie
hormonen; bestaan uit dimeren met elk één
transmembraandomein; door binding van een
hormoon wordt een (tyrosine)kinase domein
geactiveerd
,Transductie (T)
Tussen receptor en eiwitten die gereguleerd worden zitten
‘doorgeef moleculen’. Bij doorgeven is versterking en
diversificatie naar meerdere doeleiwitten belangrijk. Er is
steeds sprake van conformatie veranderingen die
plaatsvinden door:
1. Fosforylering: aanplakken van fosfaat (Pi) groep door protein kinase
2. Binding van klein molecuul op allostere site (hormoon, GTP of second messengers)
De twee belangrijkste eisen voor een zinvol signaal zijn AAN kunnen zetten, maar ook weer UIT
kunnen zetten. Dit kan door defosforylering via protein fosfatases en door GTP-hydrolyse tot GDP
door G-eiwitten. Het UITzetten van een receptor kan door het loslaten van het hormoon. Cyclisch
AMP wordt afgebroken door middel van fosfo-diesterases.
Een actief G-eiwit reguleert membraan-gebonden enzymen die
second messengers maken.
Voorbeeld van cAMP en DAG/Ca2+ signaal-transductie-routes
Signaal-transductie-route: GPCR → G-eiwit → adenylaat cyclase → cAMP → PKA (intracellulaire
cAMP receptor). Actief PKA fosforyleert eiwitten (diversificatie) afhankelijk van het celtype.
Signaal-transductie-route: GPCR → G-eiwit → fosfolipase C → DAG/Ca2+ → PKC.
Voorbeeld signaal-transductie-routes van adrenaline
‘Fright – flight – fight’: contractie gladde spier van vaatwand (Ca2+/DAG route); relaxatie gladde spier
van luchtwegen (cAMP route); afbreken glycogeen in levercel (cAMP route). Het type receptor
bepaalt signaal route via specifiek G-eiwit.
Signaal-transductie-route voor contractie: A1-AR → Gq-eiwit → fosfolipase C → DAG/Ca2+ → PKC.
Signaal-transductie-route voor relaxatie: B-AR → Gs-eiwit → adenylaat cyclase → cAMP → PKA.
Respons (R)
Hetzelfde signaal kan in verschillende cellen een totaal andere respons veroorzaken.
Convergentie van signalen: een cel reageert op veel signalen
(hormonen) met maar een paar reacties. De meeste GPCR’s zorgen
dat gedifferentieerde cel zijn ‘ene taak’ meer of minder uitvoert.
ZELFSTUDIE 1
Inleiding
- Onderlinge communicatie cellen: deels via signaalstoffen en deels via de elektrische impulsen
in het neurale netwerk
- Signaalstoffen: hormonen, neurotransmitters, cytokines en feromonen
- Endocriene signalering: over grote afstand
- Paracriene signalering: lokaal
- Autocriene signalering: via hormonen uitgescheiden door de cel
- Vier algemene aspecten van celcommunicatie en signaalstoffen (S – O – T – R):
1. Vorming, transport en eliminatie van de Signaalstof
, 2. Herkenning en binding van signaalstoffen aan een cellulaire Ontvanger van het
signaal
3. Transductie van het signaal in de cel
4. Respons van de cel op het signaal
Second messengers zijn stoffen zoals cAMP, omdat ze in grote aantallen
gegenereerd worden wanneer het membraangebonden enzym geactiveerd
wordt, waarna ze door de cel diffunderen en zo het signaal verspreiden.
Prostaglandines en verwante signaalmoleculen worden eicosanoïden genoemd en zijn lokale
hormonen.
Er zijn vijf hoofdklassen van steroïde hormonen: progestagenen,
glucocorticoïden, mineralocorticoïden, androgenen en oestrogenen.
Steroïde hormonen binden aan en activeren receptoreiwitten die dienen
als transcriptiefactoren die de expressie van doelgenen reguleren.
De estradiolreceptor is een lid van de nucleaire hormoonreceptorfamilie. Binnen deze groep zijn vier
hoofddomeinen: een aminoterminaal activeringsdomein (AF1), een DNA-bindend domein, een
scharnierdomein en een ligand-bindend domein dat ook een activeringsdomein (AF2). Deze
receptoren zijn modulair: ze bestaan uit afzonderlijke DNA-bindende en hormoonbindende
domeinen. De receptor herkent bepaalde DNA-sequenties, respons-elementen genoemd,
stroomopwaarts van de genen die ze reguleren. Na hormoonbinding rekruteert de hormoonreceptor
co-activators die de activiteit van RNA-polymerase II veranderen.
Signaalstof (S)
1. Veel verschillende bindingen als signaalstof:
peptidehormonen en hormonen gemaakt uit een
aminozuur, cholesterol of een vetzuur → hormoon klassen
2. Voldoende reserve van signaalstof moet aanwezig zijn of snel uit universeel aanwezige
substraten aangemaakt of geïmporteerd kunnen worden
o Vesiculaire opslag: neurotransmitters en sommige hormonen
o Snelle aanmaak/import: GABA uit glutamaat; catecholamines uit tyrosine; steroïden
uit cholesterol; prostaglandines, tromboxanen en leukotriënen uit arachidonzuur;
calcium-ionen uit de extracellulaire ‘pool’
3. Markante chemische configuratie: voor een effectieve en specifieke herkenning door een
passend receptor(eiwit) → signaaltransductie
4. Snelle en kwantitatieve eliminatie van signaalstof na signalering: afbraak van signaalstof,
afvoeren van signaalstof, korte levensduur van het signaal (chemisch instabiel)
Ontvanger/receptor (O)
1. Specificiteit en affiniteit: bepaling concentratie signaalstoffen dat een reactie veroorzaakt en
welke celtypen reageren op een signaalstof
2. Conformatieverandering van receptor: remmers/blokkers binden aan receptor, maar
brengen niet de goede conformatieverandering teweeg
3. Uitzetten gebeurt soms als de signaalstof nog aanwezig is → desensitisering van de receptor
Thema A – Endogene beïnvloeding van de cel (biochemie)
Hoe werken signaalstoffen in op cellen?
HOORCOLLEGE 3
Signaalstoffen (S)
Een signaalstof kan: (1) in verschillende cellen een verschillende
respons hebben; (2) supersnel, snel of langzaam werken; (3) op
afstand of lokaal werken → endocrien, paracrien, neurocrien,
autocrien en contact-afhankelijk.
Hormonen: vier chemische groepen
1. Hormonen gemaakt uit vetzuren: prostaglandines en endocannaboides
2. Hormonen gemaakt uit aminozuren: thyroïde hormoon,
epinephrine/adrenaline en norepinephrine/noradrenaline → tyrosine
3. Eiwit/peptide hormonen: eiwit hormonen (groot eiwit) → groeihormoon,
insuline en TSH; peptide hormonen (klein eiwit) → oxytocine en ADH
4. Steroïde hormonen: gemaakt uit cholesterol door talloze enzymen →
testosteron, estradiol en cortisol
Ontvanger/receptor (O)
Een receptor moet selectief zijn en er zijn twee soorten:
1. Intracellulaire receptoren
- Nucleaire receptoren: transcriptie factor-gekoppelde
receptoren die werken met conformatie verandering
- Stikstofmonoxide (NO) receptor: actief guanylaat cyclase maakt
second messenger cGMP uit GTP
2. Membraan-receptoren
- Ionkanaal-gekoppelde receptoren: snelle transmissie
over synapsen in zenuwstelsel en andere elektrisch-
exciteerbare cellen; chemisch signaal →
neurotransmitter aan buitenzijde cel → elektrisch
signaal in de vorm van verandering voltage over
plasmamembraan; nicotine acetylcholine receptor
- G-eiwit-gekoppelde receptoren (GPCR’s): familie van 7-transmembraan-helix-receptoren;
grootste familie van eiwitten; > 30% van alle geneesmiddelen werkt op GPCR’s;
hormonen binden vaak aan meerdere types
GPCR’s (1, 2, 3, etc. of α, β, etc.); β-adrenerge
receptor en muscarine acetylcholine receptor
- (Tyrosine)kinase-gekoppelde receptoren:
reageren veelal op groei- en differentiatie
hormonen; bestaan uit dimeren met elk één
transmembraandomein; door binding van een
hormoon wordt een (tyrosine)kinase domein
geactiveerd
,Transductie (T)
Tussen receptor en eiwitten die gereguleerd worden zitten
‘doorgeef moleculen’. Bij doorgeven is versterking en
diversificatie naar meerdere doeleiwitten belangrijk. Er is
steeds sprake van conformatie veranderingen die
plaatsvinden door:
1. Fosforylering: aanplakken van fosfaat (Pi) groep door protein kinase
2. Binding van klein molecuul op allostere site (hormoon, GTP of second messengers)
De twee belangrijkste eisen voor een zinvol signaal zijn AAN kunnen zetten, maar ook weer UIT
kunnen zetten. Dit kan door defosforylering via protein fosfatases en door GTP-hydrolyse tot GDP
door G-eiwitten. Het UITzetten van een receptor kan door het loslaten van het hormoon. Cyclisch
AMP wordt afgebroken door middel van fosfo-diesterases.
Een actief G-eiwit reguleert membraan-gebonden enzymen die
second messengers maken.
Voorbeeld van cAMP en DAG/Ca2+ signaal-transductie-routes
Signaal-transductie-route: GPCR → G-eiwit → adenylaat cyclase → cAMP → PKA (intracellulaire
cAMP receptor). Actief PKA fosforyleert eiwitten (diversificatie) afhankelijk van het celtype.
Signaal-transductie-route: GPCR → G-eiwit → fosfolipase C → DAG/Ca2+ → PKC.
Voorbeeld signaal-transductie-routes van adrenaline
‘Fright – flight – fight’: contractie gladde spier van vaatwand (Ca2+/DAG route); relaxatie gladde spier
van luchtwegen (cAMP route); afbreken glycogeen in levercel (cAMP route). Het type receptor
bepaalt signaal route via specifiek G-eiwit.
Signaal-transductie-route voor contractie: A1-AR → Gq-eiwit → fosfolipase C → DAG/Ca2+ → PKC.
Signaal-transductie-route voor relaxatie: B-AR → Gs-eiwit → adenylaat cyclase → cAMP → PKA.
Respons (R)
Hetzelfde signaal kan in verschillende cellen een totaal andere respons veroorzaken.
Convergentie van signalen: een cel reageert op veel signalen
(hormonen) met maar een paar reacties. De meeste GPCR’s zorgen
dat gedifferentieerde cel zijn ‘ene taak’ meer of minder uitvoert.
ZELFSTUDIE 1
Inleiding
- Onderlinge communicatie cellen: deels via signaalstoffen en deels via de elektrische impulsen
in het neurale netwerk
- Signaalstoffen: hormonen, neurotransmitters, cytokines en feromonen
- Endocriene signalering: over grote afstand
- Paracriene signalering: lokaal
- Autocriene signalering: via hormonen uitgescheiden door de cel
- Vier algemene aspecten van celcommunicatie en signaalstoffen (S – O – T – R):
1. Vorming, transport en eliminatie van de Signaalstof
, 2. Herkenning en binding van signaalstoffen aan een cellulaire Ontvanger van het
signaal
3. Transductie van het signaal in de cel
4. Respons van de cel op het signaal
Second messengers zijn stoffen zoals cAMP, omdat ze in grote aantallen
gegenereerd worden wanneer het membraangebonden enzym geactiveerd
wordt, waarna ze door de cel diffunderen en zo het signaal verspreiden.
Prostaglandines en verwante signaalmoleculen worden eicosanoïden genoemd en zijn lokale
hormonen.
Er zijn vijf hoofdklassen van steroïde hormonen: progestagenen,
glucocorticoïden, mineralocorticoïden, androgenen en oestrogenen.
Steroïde hormonen binden aan en activeren receptoreiwitten die dienen
als transcriptiefactoren die de expressie van doelgenen reguleren.
De estradiolreceptor is een lid van de nucleaire hormoonreceptorfamilie. Binnen deze groep zijn vier
hoofddomeinen: een aminoterminaal activeringsdomein (AF1), een DNA-bindend domein, een
scharnierdomein en een ligand-bindend domein dat ook een activeringsdomein (AF2). Deze
receptoren zijn modulair: ze bestaan uit afzonderlijke DNA-bindende en hormoonbindende
domeinen. De receptor herkent bepaalde DNA-sequenties, respons-elementen genoemd,
stroomopwaarts van de genen die ze reguleren. Na hormoonbinding rekruteert de hormoonreceptor
co-activators die de activiteit van RNA-polymerase II veranderen.
Signaalstof (S)
1. Veel verschillende bindingen als signaalstof:
peptidehormonen en hormonen gemaakt uit een
aminozuur, cholesterol of een vetzuur → hormoon klassen
2. Voldoende reserve van signaalstof moet aanwezig zijn of snel uit universeel aanwezige
substraten aangemaakt of geïmporteerd kunnen worden
o Vesiculaire opslag: neurotransmitters en sommige hormonen
o Snelle aanmaak/import: GABA uit glutamaat; catecholamines uit tyrosine; steroïden
uit cholesterol; prostaglandines, tromboxanen en leukotriënen uit arachidonzuur;
calcium-ionen uit de extracellulaire ‘pool’
3. Markante chemische configuratie: voor een effectieve en specifieke herkenning door een
passend receptor(eiwit) → signaaltransductie
4. Snelle en kwantitatieve eliminatie van signaalstof na signalering: afbraak van signaalstof,
afvoeren van signaalstof, korte levensduur van het signaal (chemisch instabiel)
Ontvanger/receptor (O)
1. Specificiteit en affiniteit: bepaling concentratie signaalstoffen dat een reactie veroorzaakt en
welke celtypen reageren op een signaalstof
2. Conformatieverandering van receptor: remmers/blokkers binden aan receptor, maar
brengen niet de goede conformatieverandering teweeg
3. Uitzetten gebeurt soms als de signaalstof nog aanwezig is → desensitisering van de receptor
