FORMULERING EN BEREIDINGEN
ALGEMENE INLEIDING: FYSICOCHEMISCHE, BIOFARMACEUTISCHE EN
THERAPEUTISCHE ASPECETEN
Hulpstoffen
- Bruikbare doseervorm
- Stabiliteit API
- Aanvaardbaar voor de patiënt
- Specifiek vrijstellingspatroon API
- Concentratie API in therapeutische range gedurende voldoende lange tijd
Doseervorm en toedieningsplaats bepalen de biologische beschikbaarheid
à Enkel I.V. = 100%
Kwaliteit doseervorm
- Fysische en chemische stabiliteit
- Uitsluiten microbiële groei
- Uniforme dosis garanderen
- Geschikte verpakking
Fysicochemische aspecten
- Deeltjesgrootte/ deeltjesoppervlak
o Sedimentatie bij suspensies
o Depositie van deeltjes in de longen
o Topische preparaten: deeltjes mogen niet krassen in de huid
o Bepaalt de oplossnelheid en zelfs de oplosbaarheid bij nano kristallen: agglomeratie
o Vertonen adsorptiefenomenen: lucht insluiten: moeilijke bevochtiging
- Oplosbaarheid
o Enkel opgeloste stoffen kunnen opgenomen worden na orale toediening
o Verschil tussen thermodynamische en kinetische oplosbaarheid
o Optimalisatie via formulering (zoutvorming, cosolventen, ASD, ...)
o Invloed pH bij zwakke zuren en basen
o BCS
- Oplossnelheid
o Nernst-Brunner
o Kan bepalend zijn voor absorptie (absorptievenster)
o Kan verhoogd worden door verwarmen (ó voor oplosbaarheid niet)
1
, - Partitiecoëfficiënt
o Log P of log D
§ Verhouding hoeveel er is opgelost in solvent en hoeveel in waterige fase
§ Bepalen in octanol
o Indicatie lipofiliciteit
§ Hoe hoger P = hoe hoger lipofiliciteit
§ Hoe lager P = hoe hoger hydrofiliciteit
o Belang absorptieprocessen
o Werking conserveermiddelen in emulsies en solubilisaten
§ Conserveermiddelen moet in de juiste fase zitten: meestal waterige fase want deze
is onderworpen aan microbiële groei
o Solubilisatie in micellen
- Polymorfiegedrag: kristalvorm – habitus
o Naaldjes, plaatjes, blokjes
o Oplossnelheid
o Tableteer eigenschappen
o Vloeigedrag van poeders
- Chemische stabiliteit
o Stabiliteitsstudies: ICH guidelines = international council for harmonisation
o Belangrijkste factoren: vocht, warmte, licht, zuurstof
o Verpakking is belangrijk
o Reacties: oxidatie en hydrolyse
§ Hydrolyse gevoelige groepen: ester, lacton, amide, lactam, imide
§ Oxidatie gevoelige groepen: fenol, catechol, thio-ether
- Fysische stabiliteit
BCS = Biofarmaceutics classification system
à Indeling API volgens oplosbaarheid en permeabiliteit, gebaseerd op hoogste dosis
à Geeft indicatie voor absorptie na orale toediening
Klasse 1: hoge oplosbaarheid, hoge permeabiliteit
Klasse 2: lage oplosbaarheid, hoge permeabiliteit
Klasse 3: hoge oplosbaarheid, lage permeabiliteit
Klasse 4: lage oplosbaarheid, lage permeabiliteit
Goed oplosbaar = hoogste dosis die oplosbaar is in 250ml water met pH tussen 1,5 en 7 EN 85% van de
dosis moet opgelost zijn in 30 minuten
Goed permeabel = 90% van de dosis wordt opgenomen
Een geneesmiddel dat in klasse 2 zit zodanig formuleren/modificeren dat die in klasse 1 komt
2
,Developability classification system
Klasse 2 opgesplitst in 2a en 2b
Klasse 2a: afhankelijk van oplossnelheid
Klasse 2b: afhankelijk van oplosbaarheid
Klasse 2b: kijken naar FASSIF = biorelevant medium
= Fasted State Simulated Interstinal Fluid
à Bevat ook fosfolipiden en galzouten (oppervlakte actief à kunnen micellen vormen)
à pH 6,5
à Testen in 500 ml (lijn verschoven)
Verschillen BCS en DCS
- Volume
- pH
à Bij zwakke zuren zal er een verschil zijn door de pH
Chemische stabiliteit: oxidatie vermijden/verminderen:
- Bewaaromstandigheden respecteren
- Antioxidantia
- Zuurstofvrije atmosfeer gedurende bereiding en afvullen
à Stikstof gebruiken, H2O koken = CO2 vrij water)
- Headspace verminderen
- Complexerende stoffen voor katalyserende ionen
- pH instellen
Therapeutische overwegingen: klinische indicatie is bepalend voor doseervorm
- Systemisch of lokaal effect
- Kort of langdurig effect
- Acute of chronische therapie
- Type patiënt (kind, volwassene, oudere)
Biofarmaceutische aspecten
ADME: absorptie, distributie, metabolisme en excretie
Absorptie doorheen een barrière (behalve bij I.V.)
- Passieve diffusie:
o Concentratiegradiënt
o Transcellulair of paracellulair
- Specifieke transportmechanismen
o Transporter gemedieerd proces
o Efflux gemedieerd proces
3
, Vloeibare doseervormen voor orale toediening
Plaatsbepaling
- Slikproblematiek
- Dosering relatief makkelijk aan te passen
Biofarmaceutische aspecten
- Oplossingen: onmiddellijk beschikbaar voor absorptie; bij neerslag speelt fijnheidsgraad mee
- Suspensies:
o Oplossen noodzakelijk
o Deeltjesgrootte: oplossnelheid
o Kristalvorm: oplosbaarheid en oplossnelheid Viscositeit
- Emulsies: Vrijstelling uit vetfase: verdelingscoëfficiënt in darminhoud-vetfase
1. ORALE OPLOSSINGEN
Aanpassen oplosbaarheid
- pH aanpassen
- Zoutvorming
- Co solvent
- Complexatie
- Hydrotropie
Solventen
- Water
o Gezuiverd water = aqua purificata Ph. Eur.
§ Bereid door destillatie, ion exchange (demi water), omgekeerde osmose
o Water voor bewaring = aqua conservans
- Ethanol
o Meest gebruikte cosolvent wegens hoog oplossend vermogen
o Conserverende eigenschappen vanaf 15% (m/v)
o Farmacologisch actief!!
o Volumecontractie bij mengen met water (ca. 3%)
o Inwendig gebruik: absolute ethanol - uitwendig gebruik: ontaarde ethanol (diethylether)
o Gebruik bij kinderen: grenzen
o Elixir
§ Alcohol en water: heldere, zoete, hydroalcoholische oplossingen (vaak
gearomatiseerd)
§ Geen extra conserveermiddel indien ethanolconcentratie ca 15%
§ Alcohol verdampt snel: niet verwarmen, laag kookpunt (78°)
o Tinctuur
§ Alcoholische of hydroalcoholische oplossingen
§ Plantaardige materialen of chemische substanties
- Propyleenglycol
o Cosolvent Conserverend omwille van
o Tot 20% in oplossingen osmotisch effect
o Conserverend vanaf 15% m/v
4
ALGEMENE INLEIDING: FYSICOCHEMISCHE, BIOFARMACEUTISCHE EN
THERAPEUTISCHE ASPECETEN
Hulpstoffen
- Bruikbare doseervorm
- Stabiliteit API
- Aanvaardbaar voor de patiënt
- Specifiek vrijstellingspatroon API
- Concentratie API in therapeutische range gedurende voldoende lange tijd
Doseervorm en toedieningsplaats bepalen de biologische beschikbaarheid
à Enkel I.V. = 100%
Kwaliteit doseervorm
- Fysische en chemische stabiliteit
- Uitsluiten microbiële groei
- Uniforme dosis garanderen
- Geschikte verpakking
Fysicochemische aspecten
- Deeltjesgrootte/ deeltjesoppervlak
o Sedimentatie bij suspensies
o Depositie van deeltjes in de longen
o Topische preparaten: deeltjes mogen niet krassen in de huid
o Bepaalt de oplossnelheid en zelfs de oplosbaarheid bij nano kristallen: agglomeratie
o Vertonen adsorptiefenomenen: lucht insluiten: moeilijke bevochtiging
- Oplosbaarheid
o Enkel opgeloste stoffen kunnen opgenomen worden na orale toediening
o Verschil tussen thermodynamische en kinetische oplosbaarheid
o Optimalisatie via formulering (zoutvorming, cosolventen, ASD, ...)
o Invloed pH bij zwakke zuren en basen
o BCS
- Oplossnelheid
o Nernst-Brunner
o Kan bepalend zijn voor absorptie (absorptievenster)
o Kan verhoogd worden door verwarmen (ó voor oplosbaarheid niet)
1
, - Partitiecoëfficiënt
o Log P of log D
§ Verhouding hoeveel er is opgelost in solvent en hoeveel in waterige fase
§ Bepalen in octanol
o Indicatie lipofiliciteit
§ Hoe hoger P = hoe hoger lipofiliciteit
§ Hoe lager P = hoe hoger hydrofiliciteit
o Belang absorptieprocessen
o Werking conserveermiddelen in emulsies en solubilisaten
§ Conserveermiddelen moet in de juiste fase zitten: meestal waterige fase want deze
is onderworpen aan microbiële groei
o Solubilisatie in micellen
- Polymorfiegedrag: kristalvorm – habitus
o Naaldjes, plaatjes, blokjes
o Oplossnelheid
o Tableteer eigenschappen
o Vloeigedrag van poeders
- Chemische stabiliteit
o Stabiliteitsstudies: ICH guidelines = international council for harmonisation
o Belangrijkste factoren: vocht, warmte, licht, zuurstof
o Verpakking is belangrijk
o Reacties: oxidatie en hydrolyse
§ Hydrolyse gevoelige groepen: ester, lacton, amide, lactam, imide
§ Oxidatie gevoelige groepen: fenol, catechol, thio-ether
- Fysische stabiliteit
BCS = Biofarmaceutics classification system
à Indeling API volgens oplosbaarheid en permeabiliteit, gebaseerd op hoogste dosis
à Geeft indicatie voor absorptie na orale toediening
Klasse 1: hoge oplosbaarheid, hoge permeabiliteit
Klasse 2: lage oplosbaarheid, hoge permeabiliteit
Klasse 3: hoge oplosbaarheid, lage permeabiliteit
Klasse 4: lage oplosbaarheid, lage permeabiliteit
Goed oplosbaar = hoogste dosis die oplosbaar is in 250ml water met pH tussen 1,5 en 7 EN 85% van de
dosis moet opgelost zijn in 30 minuten
Goed permeabel = 90% van de dosis wordt opgenomen
Een geneesmiddel dat in klasse 2 zit zodanig formuleren/modificeren dat die in klasse 1 komt
2
,Developability classification system
Klasse 2 opgesplitst in 2a en 2b
Klasse 2a: afhankelijk van oplossnelheid
Klasse 2b: afhankelijk van oplosbaarheid
Klasse 2b: kijken naar FASSIF = biorelevant medium
= Fasted State Simulated Interstinal Fluid
à Bevat ook fosfolipiden en galzouten (oppervlakte actief à kunnen micellen vormen)
à pH 6,5
à Testen in 500 ml (lijn verschoven)
Verschillen BCS en DCS
- Volume
- pH
à Bij zwakke zuren zal er een verschil zijn door de pH
Chemische stabiliteit: oxidatie vermijden/verminderen:
- Bewaaromstandigheden respecteren
- Antioxidantia
- Zuurstofvrije atmosfeer gedurende bereiding en afvullen
à Stikstof gebruiken, H2O koken = CO2 vrij water)
- Headspace verminderen
- Complexerende stoffen voor katalyserende ionen
- pH instellen
Therapeutische overwegingen: klinische indicatie is bepalend voor doseervorm
- Systemisch of lokaal effect
- Kort of langdurig effect
- Acute of chronische therapie
- Type patiënt (kind, volwassene, oudere)
Biofarmaceutische aspecten
ADME: absorptie, distributie, metabolisme en excretie
Absorptie doorheen een barrière (behalve bij I.V.)
- Passieve diffusie:
o Concentratiegradiënt
o Transcellulair of paracellulair
- Specifieke transportmechanismen
o Transporter gemedieerd proces
o Efflux gemedieerd proces
3
, Vloeibare doseervormen voor orale toediening
Plaatsbepaling
- Slikproblematiek
- Dosering relatief makkelijk aan te passen
Biofarmaceutische aspecten
- Oplossingen: onmiddellijk beschikbaar voor absorptie; bij neerslag speelt fijnheidsgraad mee
- Suspensies:
o Oplossen noodzakelijk
o Deeltjesgrootte: oplossnelheid
o Kristalvorm: oplosbaarheid en oplossnelheid Viscositeit
- Emulsies: Vrijstelling uit vetfase: verdelingscoëfficiënt in darminhoud-vetfase
1. ORALE OPLOSSINGEN
Aanpassen oplosbaarheid
- pH aanpassen
- Zoutvorming
- Co solvent
- Complexatie
- Hydrotropie
Solventen
- Water
o Gezuiverd water = aqua purificata Ph. Eur.
§ Bereid door destillatie, ion exchange (demi water), omgekeerde osmose
o Water voor bewaring = aqua conservans
- Ethanol
o Meest gebruikte cosolvent wegens hoog oplossend vermogen
o Conserverende eigenschappen vanaf 15% (m/v)
o Farmacologisch actief!!
o Volumecontractie bij mengen met water (ca. 3%)
o Inwendig gebruik: absolute ethanol - uitwendig gebruik: ontaarde ethanol (diethylether)
o Gebruik bij kinderen: grenzen
o Elixir
§ Alcohol en water: heldere, zoete, hydroalcoholische oplossingen (vaak
gearomatiseerd)
§ Geen extra conserveermiddel indien ethanolconcentratie ca 15%
§ Alcohol verdampt snel: niet verwarmen, laag kookpunt (78°)
o Tinctuur
§ Alcoholische of hydroalcoholische oplossingen
§ Plantaardige materialen of chemische substanties
- Propyleenglycol
o Cosolvent Conserverend omwille van
o Tot 20% in oplossingen osmotisch effect
o Conserverend vanaf 15% m/v
4
