Genetica
Inleiding =
Algemeen genetische aandoeningen =
- = vaak zeldzame aandoeningen
- Elk apart zeldzaam ---> als groep =heel frequent
- = niet te onderschatten oorzaak v morbiditeit in wereld
- Vaak venster op oorzaken + mechanismen leiden tot frequente aandoeningen
---> ethiologie v zeldzame aandoeningen = vaak beter gekend dan die v frequentere ziekten
---> want meer extremere presentatie
Voorbeeld = neurofibromatose =
Aandoeningen waarbij er een mutatie in gen is = in neurofibrine gen ---> = zorgt voor allemaal
neurofibromen = goedaardige gezwellen
---> pathway ontdekken dr extreme presentaties
---> = kan ook worden toegepast op andere aandoeningen die niet zeldzaam zijn = kankers die
frequenter zijn =
- Gliomen
- Prostaat
- Colorectaal
---> door etiologie v zeldzame ziekte = translatie mogelijk nr veel frequentere aandoeningen
Ethiologie v erfelijke aandoening =
Kan iets zeggen over hoe sporadische ziekte gaat ontstaan ---> bv.
- Hypospadie = meatus v urethra zit lager = veel voorkomend = 1/200
- ARTX syndroom = heel zeldzaam
---> blijkt dat ATRX gen het ATRX eiwit aanmaakt ---> komt tot uiting bij urogenitaal tuberkel
---> die gen uitzetten = meatus ontwikkelt zich helemaal niet = hypospadie geven
1
,Hoofdstuk 1: mechanismen v single gene aandoeningen
Basisprincipe monogenische aandoening =
1 fout in 1 gen aanwezig zijn ---> = afwijkend fenotype krijgen
---> bv. LRRK2 mutatie = kan zorgen voor ziekte v Parkinson
---> verschillende mensen met deze mutatie = verschillende feno = verschillen in:
- Leeftijd waarop klachten ontstaan
- Snelheid waarin ziekte evolueert
- Ernst
---> = er zijn andere factoren die verloop v ziekten gaan beïnvloeden = modificerende genen
Mutaties = pathogene varianten
---> kan aanleiding geven tot:
- Abnormaal eiwit =
• In meerderheid v gevallen ---> = functie verliezen
• Soms functie v eiwit versterken
• Heel zeldzaam = helemaal nieuw effect veroorzaken ---> bv. sikkelcelanemie
- Hoeveelheid v eiwit
• Te veel = effect stijgt
• Te weinig = effect daalt
- Verkeerde werking = effect blijft even groot =
• Aanwezig op verkeerde tijdstip = heterochtone expressie
• Aanwezig op verkeerde plaats = ectopische expressie
---> vooral bij kanker een rol spelen + minder daar buiten
Grote genetische misverstand =
Genetische aandoening = moet niet heel frequent voorkomen in familie ---> = meerderheid v
mensen met genetische aandoeningen = struikje
---> = slechts 1 iemand heeft ziekte
---> want meest frequente genetische aandoeningen =ontstaat nieuw = sporadische denovo
mutaties die bij 1 persoon zijn ontstaan
2
, Hoe ontstaan mutaties =
Verschil tussen:
- Spontane mutaties =
• Door O2 inademen ---> = kan O2-radicalen maken
• DNA replicatie fouten =
▪ Proofreading = controle + aanpassen fouten ---> dit fout lopen = mutatie
▪ Mismatch repair eiwitten
• Gebeuren random
- Geïnduceerde mutaties ---> = door externe bronnen uitgelokt =
• Hoogspanningslijnen = GEEN DNA straling
• Röntgenstralingen
• Chemotherapie
• Cafeïne = lijkt op chemische structuur v DNA ---> kan accidenteel worden
ingebouwd in DNA = zorgen voor mutatie
---> = licht mutageen
Spontane mutaties =
Genen waarbij frequentie v spontane mutatie =
- Hoger ---> voorbeelden =
• Neurofibromatose = NF1 gen
• Duchenne musculaire dystrofie = DMD gen
- Lager ---> bv. Ziekte v Huntington = HD gen
---> reden =
- Grootte v gen ---> hoe groter gen, hoe meer basen = hoe meer plaatsen voor nieuwe
mutaties
- Zones in erfelijk materiaal die gevoeliger zijn om mutaties te ontwikkelen = hotspots --->
= CPG eilanden
Transitie Translatie
- 1 purine substitueren door ander purine = = van pyrimidine ---> purine of omgekeerd
A <---> G
- 1 pyrimidine substitueren door ander
pyrimidine = C <---> T
3
, Voorkomen transitie + translatie =
Veel meer transities voorkomen dan translaties ---> transities = kunnen makkelijker gebeuren dr
CPG eilanden =
---> = plaatsen in sequentie waar cytosine naast guanine ligt = CG naast elkaar
---> = vooral frequent aan voorste deel v gen = regulerende deel v gen
---> genexpressie regelen =
- Onvertaald gebied
- Promotor
- 1e exon
---> = heel snel transitie v C ---> G of T ---> A
Reden =
Is heel makkelijk om verandering te doen ---> 2 staps reactie =
1. Cytosine + methylgroep
2. Aminogroep afdoen
---> = verandering gaat 25 keer sneller dan eender welke andere verandering in DNA
---> daarom worden mutaties nr CPG eilanden getrokken
Genetische aandoeningen =
Geen externe factoren voor deze aandoeningen ---> wordt wel vaak gedacht dr ouders bij
ontdekken v genetische aandoeningen bij kinderen
Causaliteit =
Is bepaalde variant in genetisch materiaal ziekteverwekkend of is het normaal ---> bij aantal is
causaliteit evident =
- Nonsense
- Frameshift
---> impact op transcriptie is zo groot = kan bijna niet goed gaan
---> andere mutaties = niet altijd zo
4
Inleiding =
Algemeen genetische aandoeningen =
- = vaak zeldzame aandoeningen
- Elk apart zeldzaam ---> als groep =heel frequent
- = niet te onderschatten oorzaak v morbiditeit in wereld
- Vaak venster op oorzaken + mechanismen leiden tot frequente aandoeningen
---> ethiologie v zeldzame aandoeningen = vaak beter gekend dan die v frequentere ziekten
---> want meer extremere presentatie
Voorbeeld = neurofibromatose =
Aandoeningen waarbij er een mutatie in gen is = in neurofibrine gen ---> = zorgt voor allemaal
neurofibromen = goedaardige gezwellen
---> pathway ontdekken dr extreme presentaties
---> = kan ook worden toegepast op andere aandoeningen die niet zeldzaam zijn = kankers die
frequenter zijn =
- Gliomen
- Prostaat
- Colorectaal
---> door etiologie v zeldzame ziekte = translatie mogelijk nr veel frequentere aandoeningen
Ethiologie v erfelijke aandoening =
Kan iets zeggen over hoe sporadische ziekte gaat ontstaan ---> bv.
- Hypospadie = meatus v urethra zit lager = veel voorkomend = 1/200
- ARTX syndroom = heel zeldzaam
---> blijkt dat ATRX gen het ATRX eiwit aanmaakt ---> komt tot uiting bij urogenitaal tuberkel
---> die gen uitzetten = meatus ontwikkelt zich helemaal niet = hypospadie geven
1
,Hoofdstuk 1: mechanismen v single gene aandoeningen
Basisprincipe monogenische aandoening =
1 fout in 1 gen aanwezig zijn ---> = afwijkend fenotype krijgen
---> bv. LRRK2 mutatie = kan zorgen voor ziekte v Parkinson
---> verschillende mensen met deze mutatie = verschillende feno = verschillen in:
- Leeftijd waarop klachten ontstaan
- Snelheid waarin ziekte evolueert
- Ernst
---> = er zijn andere factoren die verloop v ziekten gaan beïnvloeden = modificerende genen
Mutaties = pathogene varianten
---> kan aanleiding geven tot:
- Abnormaal eiwit =
• In meerderheid v gevallen ---> = functie verliezen
• Soms functie v eiwit versterken
• Heel zeldzaam = helemaal nieuw effect veroorzaken ---> bv. sikkelcelanemie
- Hoeveelheid v eiwit
• Te veel = effect stijgt
• Te weinig = effect daalt
- Verkeerde werking = effect blijft even groot =
• Aanwezig op verkeerde tijdstip = heterochtone expressie
• Aanwezig op verkeerde plaats = ectopische expressie
---> vooral bij kanker een rol spelen + minder daar buiten
Grote genetische misverstand =
Genetische aandoening = moet niet heel frequent voorkomen in familie ---> = meerderheid v
mensen met genetische aandoeningen = struikje
---> = slechts 1 iemand heeft ziekte
---> want meest frequente genetische aandoeningen =ontstaat nieuw = sporadische denovo
mutaties die bij 1 persoon zijn ontstaan
2
, Hoe ontstaan mutaties =
Verschil tussen:
- Spontane mutaties =
• Door O2 inademen ---> = kan O2-radicalen maken
• DNA replicatie fouten =
▪ Proofreading = controle + aanpassen fouten ---> dit fout lopen = mutatie
▪ Mismatch repair eiwitten
• Gebeuren random
- Geïnduceerde mutaties ---> = door externe bronnen uitgelokt =
• Hoogspanningslijnen = GEEN DNA straling
• Röntgenstralingen
• Chemotherapie
• Cafeïne = lijkt op chemische structuur v DNA ---> kan accidenteel worden
ingebouwd in DNA = zorgen voor mutatie
---> = licht mutageen
Spontane mutaties =
Genen waarbij frequentie v spontane mutatie =
- Hoger ---> voorbeelden =
• Neurofibromatose = NF1 gen
• Duchenne musculaire dystrofie = DMD gen
- Lager ---> bv. Ziekte v Huntington = HD gen
---> reden =
- Grootte v gen ---> hoe groter gen, hoe meer basen = hoe meer plaatsen voor nieuwe
mutaties
- Zones in erfelijk materiaal die gevoeliger zijn om mutaties te ontwikkelen = hotspots --->
= CPG eilanden
Transitie Translatie
- 1 purine substitueren door ander purine = = van pyrimidine ---> purine of omgekeerd
A <---> G
- 1 pyrimidine substitueren door ander
pyrimidine = C <---> T
3
, Voorkomen transitie + translatie =
Veel meer transities voorkomen dan translaties ---> transities = kunnen makkelijker gebeuren dr
CPG eilanden =
---> = plaatsen in sequentie waar cytosine naast guanine ligt = CG naast elkaar
---> = vooral frequent aan voorste deel v gen = regulerende deel v gen
---> genexpressie regelen =
- Onvertaald gebied
- Promotor
- 1e exon
---> = heel snel transitie v C ---> G of T ---> A
Reden =
Is heel makkelijk om verandering te doen ---> 2 staps reactie =
1. Cytosine + methylgroep
2. Aminogroep afdoen
---> = verandering gaat 25 keer sneller dan eender welke andere verandering in DNA
---> daarom worden mutaties nr CPG eilanden getrokken
Genetische aandoeningen =
Geen externe factoren voor deze aandoeningen ---> wordt wel vaak gedacht dr ouders bij
ontdekken v genetische aandoeningen bij kinderen
Causaliteit =
Is bepaalde variant in genetisch materiaal ziekteverwekkend of is het normaal ---> bij aantal is
causaliteit evident =
- Nonsense
- Frameshift
---> impact op transcriptie is zo groot = kan bijna niet goed gaan
---> andere mutaties = niet altijd zo
4
