METHODIEK EN DESIGN
1e Master Farmaceutische Zorg
ACADEMIEJAAR 2025-2026
,METHODIEK EN DESIGN
EXAMEN: gesloten boek, open vragen en MCQ
1. ANATOMIE EN FYSIOLOGIE VAN KLINISCHE STUDIES
Evidentie (voor veiligheid en werkzaamheid) w best afgeleverd door
klinische studies
3 aspecten als je ziekte wil onderzoeken:
• Wat is de pathogenese
• Hoe kunnen we (zo vroeg mogelijk) diagnostiseren
• Wat is de prognose (verloop vd ziekte -> fataal, self-limiting,...)
➔ Zijn er prognostische factoren die verloop zullen voorspellen
Therapie: nadat ziekte is vastgesteld (= op nationaal niveau)
Preventie: ziekte voorkomen voordat die optreedt (= op regionaal niveau) -> er w weinig aan preventie gedaan
omdat de ziekte op ander niveau goed w betaald
Indeling v onderzoekstypen
• Nieuwe ziekte (bv. Covid in 2019): beschrijvend en explorerend
onderzoek
• Wnr je meer info hebt ga je bepaalde hypotheses toetsen
• Voorbeeld: eerst info verwerven over ziekte, virus, manier v
infectie,... om ziekte te voorkomen
➔ Pneumonie veroorzaakt door schimmel (enkel bij mensen met
verzwakte weerstand) -> zeer sterk gedaalde CD4 -> gevoeligheid ↑
➔ HIV = humaan immuundefficiëncie virus was de oorzaak v deze vorm v pneumonie
➔ HIV vaccin om virus te stoppen
GOLD levels of evidence:
• A: gerandomiseerde klinische studies en veel data
• B: gerandomiseerde klinische trials en gelimiteerde data
• C: observationele studies -> je kijkt toe maar grijpt niet in (gevoelig aan bias)
• D: expert panel judgement consensus -> geen studies ter beschikking, dus je vraagt aan experten wat hun
mening is -> moet je zeer kritisch tegenover zijn
1.1 STUDIE (PLAN/PROTOCOL)
ONDERZOEKSVRAAG
Goede onderzoeksvraag (= essentieel) → FINER criteria:
• Feasible: Haalbaar
➔ Bv. wie w er blootgesteld aan asbest en wie niet
➔ Lokt longvlieskanker uit in 25-30 jaar
➔ Lukt niet om in 4 jaar om het te controleren
➔ Case-control: Mensen met ziekte vragen of ze blootgesteld zijn geweest
1
,• Interesting
• Novel: (ver)nieuw(end)
• Ethical
• Relevant -> wat verandert het nu voor de patiënt of maatschappij
BETEKENIS VAN DE STUDIE
• Wat is gekend? -> Literatuuronderzoek
➔ Voorkomen v duplicatie v onderzoek en onnodige fouten bij opzet en uitvoering vh onderzoek
➔ Nu gebruiken we AI -> OpenEvidence
Enkel betrouwbare medische info, referenties zijn juist en geeft opvolgvragen om te verfijnen
• Welke vraag zal geplande onderzoek beantwoorden?
• Welke is de betekenis van dit antwoord voor de klinische wetenschap en de gezondheidszorg?
DESIGN VAN DE STUDIE
Observatie:
• Cross-sectionele studie: op 1 tijdstip onderzoek doen (bv. Vragenlijst)
• Cohorte studie: Prospectief / Retrospectief
➔ Zieke personen/gezonde personen volgen gedurende bepaalde tijd
➔ Prospectief: je begint met aantal patiënten -> wie w ziek of sterft
• Case-controle studie: gezonde mensen vergelijken met mensen die ziek zijn (leeftijd en geslacht matchen
want hebben belangrijke invloed op ziekten)
Interventie:
• Randomized Controlled Trial (RCT)
• Pragmatic trial: onderzoekt of een behandeling in de praktijk, bij gewone patiënten en
zorgomstandigheden, effectief en nuttig is
Hierarchie v epidemiologische studie designs:
We willen causaliteit aantonen
➔ We geven nieuw GM en vergelijken dit met placebo
➔ We willen aantonen dat nieuw GM zorgt voor betere genezing,
minder ziekenhuisopname,...
Bias = systematische fouten
STUDIEPOPULATIE
• Inclusiecriteria: waaraan patiënt moet voldoen om te kunnen meedoen aan studie
• Exclusiecriteria: wnr je niet mag meedoen (bv. Nierfalen, leverproblemen)
• Recrutering
• Aantal
Efficacy (werkzaamheid): therapeutic outcome of a treatment as determined in classical randomized
controlled linical trials (cRCT) in selected patients (-> Zeer gecontrolleerde doelgroep)
2
,Effectiveness (doeltreffendheid): the therapeutic outcome of a treatment in a real world setting and patient
population (-> Realistische patiënten)
Cost-effectiveness (efficiëntie): the balance between effectiveness and costs
OPM
• Gerandomiseerd in 2 groepen (traditioneel)
➔ Bv vrouwen uitsluiten tussen 18 en 55 jaar door risico op zwangerschap (en GM kan mogelijks
schadelijk zijn voor zwangerschap)
➔ Niet roken, geen drugs, geen alcohol,... moeilijk om deze ideale man te vinden
• Real life: kinderen, ouderen, BMI > 40, alcohol abuse, roken,…
➔ Al deze mensen moeten geholpen w
➔ Is GM ook doeltreffend bij deze populatie (GM is nog niet bij deze doelgroep getest)
VARIABELEN: METINGEN
Predictor of onafhankelijke variabele: vermoede oorzaak (determinant of risicofactor)
Outcome of afhankelijke variabele: resultaat of uitkomst
Confounding of verstorende variabele: doorkruist deze relatie
OPM:
• Tussen cause en outcome heb je veel verstorende factoren
➔ in jaren 90 observationele studies: vrouwen met menopause + hormone replacement therapie ->
beschermend effect op cardiovasculaire uitkomsten
➔ Gerandomiseerde studie: geen verschil tussen het wel of niet nemen vd hormone replacement therapie
➔ Waarom? Je kan deze therapie niet OTC afhalen, patiënten zijn dus bij arts geweest zijn (waren dus
mensen die zorg dragen voor gezondheid -> minder risico ↓)
➔ = niet roken, gezond eten en beweging
• Confounding factoren: zowel geassocieerd met oorzaak als effect
➔ Kan confounding bias veroorzaken = systematische fout
• OPL: Als je randomiseert zal je confounding factor wegwerken
Metingen:
• Meetmethode: hoe gaan we dit doen? Linkerarm, rechterarm
• Frequentie: momentopname <-> constante meting BD
• Tijdstip: ochtend, avond, rust, inspanning,..
• Instrument
• Standaardisatie
• Validatie
STATISTISCHE METHODE
• Hypothese
• Berekening van de populatie-grootte
• Berekening van de kracht van de studie
• Analytische methodes
3
,Contacteer statisticus zo vroeg mogelijk -> cruciale factor voor prospectief onderzoek: hoeveel patiënten heb ik
nodig (per arm) om statistisch significant verschil te hebben
Ideaal scenario: bevindingen in studie -> waarheid in het universum
1.2 ONTWERPEN VAN EEN KLINISCHE STUDIE: DESIGN EN IMPLEMENTATIE
Design: (theoretisch)
• Formuleren van de onderzoeksvraag
• Transformatie naar een studieplan
Implementatie: (praktisch)
• Practische uitvoering van de studie
• Operationeel handboek: gedetailleerde instructies over te
gebruiken methodes
OPM: Indien studie goed is zal waarheid binnen studie ook waarheid zijn voor buiten studie
➔ Studies hebben veel exclusie criteria -> heel selecte patiëntengroep
➔ Voor overgrote groep v patiënten kun je niets zeggen want die zijn buitengesloten (= selection bias = niet
representatief voor groep buiten studie)
OPM: Veel subgroepen -> meer kans dat 1 groep het beter zal doen dan placebo
➔ Positiever voor bedrijf om dit te schrijven dan te zeggen dat het bij grote pupbliek niet werkt (aandelen ↓)
➔ Toxiciteit werd vroeger niet gepubliceerd: nu wel verplicht, iedereen heeft daar recht op
➔ Patiënten uit studie hebben er recht op dat wereld weet dat het toxisch is$
➔ Hoe minder exclusie criteria en hoe eenvoudiger de inclusie criteria hoe groter de externe geldigheid
Overal kunnen fouten optreden (moedwillig of toevallig): bij design, implementatie en besluiten
1.3 FOUTEN BIJ KLINISCH WETENSCHAPPELIJK ONDERZOEK
Willekeurige fouten (random error):
• Verkeerd resultaat door toeval, vooral bij studies met een gering aantal proefpersonen
• Kan studie resultaten in beide richtingen verstoren -> Resultaat zal niet veel verschillen v eigenlijke waarde
➔ OPL: kans op fout verminderen door aantal personen te verhogen
➔ Bv. BD meting en afronding
➔ 148/80 -> 15/8
➔ 152/78 -> 15/8
Systematische fouten (tgv bias):
• Verkeerd resultaat door bias, vooral bij studies met gebrekkige design
• Verstoren de studie resultaten in één richting
• Bv. Met verkeerde machette meten -> alle patiënten hebben BD hoger zijn dan het in werkelijkheid is
• Kun je niet wegwerken door aantal patiënten te laten stijgen
Foute populatie: sampling error -> kan tgv willekeurige of systematische fout
Foute meting: measurement error -> kan tgv willekeurige of systematische fout
Foute statistische methode
4
, 1.4 FASEN VAN ONDERZOEK – STAPPENPLAN VOOR MEDISCH -WETENSCHAPPELIJK ONDERZOEK
1. Beschrijven van het onderzoeksprobleem
2. Bestuderen van relevante literatuur
3. Formuleren van de definitieve vraagstelling
4. Selecteren van passende onderzoeksvorm (hangt af v: hoeveel tijd heb je? Welke middelen heb je?)
5. Beschrijven van het globale onderzoeksontwerp
6. Definiëren van de onderzoeksvariabelen
7. Operationalisatie
8. Schrijven van het draaiboek (= databoek = wie? Wat? Waar? Wanneer?)
9. Dataverzameling
10. Data-analyse
11. Interpretatie van de resultaten
12. Rapportage en publicatie
2. INTERVENTIONELE STUDIES: RANDOMISED CO NTROLLED TRIALS (RCT)
Design van klinische/epidemiologische studies:
• Experimentele design: Interventie
o RCT (classical RCT)
o Pragmatic trial
• Observationele design: Observatie
o Cross-sectionele studie
o Cohorte studie
o Case-controle studie
o Nested case-controle studie
o Ecologisch onderzoek
2.1 FASES VAN KLINISCHE STUDIES
• Phase I: Studies in a few volunteers to test safety.
➔ Kijken naar farmacokinetiek, effecten en bijwerkingen (dosis verhogen bij gezonde personen)
• Phase II: Small randomized trials to test tolerability and different doses of the intervention on biomarkers
or clinical outcomes
➔ hoe goed w het verdragen en effecten v verschillende dosissen (= biomerkers kun je bij alle mensen
meten en ook al redelijk snel)
➔ (klinische uitkomsten = niet bij iedereen, langere follow up en grotere studie)
• Phase III: Large randomized blinded trials to test conclusively the effect of the therapy on clinical
outcomes and adverse events
➔ Effect v behandeling ovv klinische uitkomsten bepalen
➔ GM kan geregisteerd w hierna
➔ Werkzaamheid en veiligheid w onderzocht
• Phase IV: Large trials or observational studies conducted after the therapy has been approved by the
FDA/EMA to assess the rate of uncommon serious side effects and evaluate additional therapeutic uses /
real life effectiveness.
➔ Na GM goedgekeurd is en het op de markt is
➔ Zeldzame bijwerkingen opsporen (w vaak gemist bij je “kleine” aantal v uit je studie) of
laattijdige/chronische effecten opsporen
➔ Doeltreffendheid bestuderen
5
1e Master Farmaceutische Zorg
ACADEMIEJAAR 2025-2026
,METHODIEK EN DESIGN
EXAMEN: gesloten boek, open vragen en MCQ
1. ANATOMIE EN FYSIOLOGIE VAN KLINISCHE STUDIES
Evidentie (voor veiligheid en werkzaamheid) w best afgeleverd door
klinische studies
3 aspecten als je ziekte wil onderzoeken:
• Wat is de pathogenese
• Hoe kunnen we (zo vroeg mogelijk) diagnostiseren
• Wat is de prognose (verloop vd ziekte -> fataal, self-limiting,...)
➔ Zijn er prognostische factoren die verloop zullen voorspellen
Therapie: nadat ziekte is vastgesteld (= op nationaal niveau)
Preventie: ziekte voorkomen voordat die optreedt (= op regionaal niveau) -> er w weinig aan preventie gedaan
omdat de ziekte op ander niveau goed w betaald
Indeling v onderzoekstypen
• Nieuwe ziekte (bv. Covid in 2019): beschrijvend en explorerend
onderzoek
• Wnr je meer info hebt ga je bepaalde hypotheses toetsen
• Voorbeeld: eerst info verwerven over ziekte, virus, manier v
infectie,... om ziekte te voorkomen
➔ Pneumonie veroorzaakt door schimmel (enkel bij mensen met
verzwakte weerstand) -> zeer sterk gedaalde CD4 -> gevoeligheid ↑
➔ HIV = humaan immuundefficiëncie virus was de oorzaak v deze vorm v pneumonie
➔ HIV vaccin om virus te stoppen
GOLD levels of evidence:
• A: gerandomiseerde klinische studies en veel data
• B: gerandomiseerde klinische trials en gelimiteerde data
• C: observationele studies -> je kijkt toe maar grijpt niet in (gevoelig aan bias)
• D: expert panel judgement consensus -> geen studies ter beschikking, dus je vraagt aan experten wat hun
mening is -> moet je zeer kritisch tegenover zijn
1.1 STUDIE (PLAN/PROTOCOL)
ONDERZOEKSVRAAG
Goede onderzoeksvraag (= essentieel) → FINER criteria:
• Feasible: Haalbaar
➔ Bv. wie w er blootgesteld aan asbest en wie niet
➔ Lokt longvlieskanker uit in 25-30 jaar
➔ Lukt niet om in 4 jaar om het te controleren
➔ Case-control: Mensen met ziekte vragen of ze blootgesteld zijn geweest
1
,• Interesting
• Novel: (ver)nieuw(end)
• Ethical
• Relevant -> wat verandert het nu voor de patiënt of maatschappij
BETEKENIS VAN DE STUDIE
• Wat is gekend? -> Literatuuronderzoek
➔ Voorkomen v duplicatie v onderzoek en onnodige fouten bij opzet en uitvoering vh onderzoek
➔ Nu gebruiken we AI -> OpenEvidence
Enkel betrouwbare medische info, referenties zijn juist en geeft opvolgvragen om te verfijnen
• Welke vraag zal geplande onderzoek beantwoorden?
• Welke is de betekenis van dit antwoord voor de klinische wetenschap en de gezondheidszorg?
DESIGN VAN DE STUDIE
Observatie:
• Cross-sectionele studie: op 1 tijdstip onderzoek doen (bv. Vragenlijst)
• Cohorte studie: Prospectief / Retrospectief
➔ Zieke personen/gezonde personen volgen gedurende bepaalde tijd
➔ Prospectief: je begint met aantal patiënten -> wie w ziek of sterft
• Case-controle studie: gezonde mensen vergelijken met mensen die ziek zijn (leeftijd en geslacht matchen
want hebben belangrijke invloed op ziekten)
Interventie:
• Randomized Controlled Trial (RCT)
• Pragmatic trial: onderzoekt of een behandeling in de praktijk, bij gewone patiënten en
zorgomstandigheden, effectief en nuttig is
Hierarchie v epidemiologische studie designs:
We willen causaliteit aantonen
➔ We geven nieuw GM en vergelijken dit met placebo
➔ We willen aantonen dat nieuw GM zorgt voor betere genezing,
minder ziekenhuisopname,...
Bias = systematische fouten
STUDIEPOPULATIE
• Inclusiecriteria: waaraan patiënt moet voldoen om te kunnen meedoen aan studie
• Exclusiecriteria: wnr je niet mag meedoen (bv. Nierfalen, leverproblemen)
• Recrutering
• Aantal
Efficacy (werkzaamheid): therapeutic outcome of a treatment as determined in classical randomized
controlled linical trials (cRCT) in selected patients (-> Zeer gecontrolleerde doelgroep)
2
,Effectiveness (doeltreffendheid): the therapeutic outcome of a treatment in a real world setting and patient
population (-> Realistische patiënten)
Cost-effectiveness (efficiëntie): the balance between effectiveness and costs
OPM
• Gerandomiseerd in 2 groepen (traditioneel)
➔ Bv vrouwen uitsluiten tussen 18 en 55 jaar door risico op zwangerschap (en GM kan mogelijks
schadelijk zijn voor zwangerschap)
➔ Niet roken, geen drugs, geen alcohol,... moeilijk om deze ideale man te vinden
• Real life: kinderen, ouderen, BMI > 40, alcohol abuse, roken,…
➔ Al deze mensen moeten geholpen w
➔ Is GM ook doeltreffend bij deze populatie (GM is nog niet bij deze doelgroep getest)
VARIABELEN: METINGEN
Predictor of onafhankelijke variabele: vermoede oorzaak (determinant of risicofactor)
Outcome of afhankelijke variabele: resultaat of uitkomst
Confounding of verstorende variabele: doorkruist deze relatie
OPM:
• Tussen cause en outcome heb je veel verstorende factoren
➔ in jaren 90 observationele studies: vrouwen met menopause + hormone replacement therapie ->
beschermend effect op cardiovasculaire uitkomsten
➔ Gerandomiseerde studie: geen verschil tussen het wel of niet nemen vd hormone replacement therapie
➔ Waarom? Je kan deze therapie niet OTC afhalen, patiënten zijn dus bij arts geweest zijn (waren dus
mensen die zorg dragen voor gezondheid -> minder risico ↓)
➔ = niet roken, gezond eten en beweging
• Confounding factoren: zowel geassocieerd met oorzaak als effect
➔ Kan confounding bias veroorzaken = systematische fout
• OPL: Als je randomiseert zal je confounding factor wegwerken
Metingen:
• Meetmethode: hoe gaan we dit doen? Linkerarm, rechterarm
• Frequentie: momentopname <-> constante meting BD
• Tijdstip: ochtend, avond, rust, inspanning,..
• Instrument
• Standaardisatie
• Validatie
STATISTISCHE METHODE
• Hypothese
• Berekening van de populatie-grootte
• Berekening van de kracht van de studie
• Analytische methodes
3
,Contacteer statisticus zo vroeg mogelijk -> cruciale factor voor prospectief onderzoek: hoeveel patiënten heb ik
nodig (per arm) om statistisch significant verschil te hebben
Ideaal scenario: bevindingen in studie -> waarheid in het universum
1.2 ONTWERPEN VAN EEN KLINISCHE STUDIE: DESIGN EN IMPLEMENTATIE
Design: (theoretisch)
• Formuleren van de onderzoeksvraag
• Transformatie naar een studieplan
Implementatie: (praktisch)
• Practische uitvoering van de studie
• Operationeel handboek: gedetailleerde instructies over te
gebruiken methodes
OPM: Indien studie goed is zal waarheid binnen studie ook waarheid zijn voor buiten studie
➔ Studies hebben veel exclusie criteria -> heel selecte patiëntengroep
➔ Voor overgrote groep v patiënten kun je niets zeggen want die zijn buitengesloten (= selection bias = niet
representatief voor groep buiten studie)
OPM: Veel subgroepen -> meer kans dat 1 groep het beter zal doen dan placebo
➔ Positiever voor bedrijf om dit te schrijven dan te zeggen dat het bij grote pupbliek niet werkt (aandelen ↓)
➔ Toxiciteit werd vroeger niet gepubliceerd: nu wel verplicht, iedereen heeft daar recht op
➔ Patiënten uit studie hebben er recht op dat wereld weet dat het toxisch is$
➔ Hoe minder exclusie criteria en hoe eenvoudiger de inclusie criteria hoe groter de externe geldigheid
Overal kunnen fouten optreden (moedwillig of toevallig): bij design, implementatie en besluiten
1.3 FOUTEN BIJ KLINISCH WETENSCHAPPELIJK ONDERZOEK
Willekeurige fouten (random error):
• Verkeerd resultaat door toeval, vooral bij studies met een gering aantal proefpersonen
• Kan studie resultaten in beide richtingen verstoren -> Resultaat zal niet veel verschillen v eigenlijke waarde
➔ OPL: kans op fout verminderen door aantal personen te verhogen
➔ Bv. BD meting en afronding
➔ 148/80 -> 15/8
➔ 152/78 -> 15/8
Systematische fouten (tgv bias):
• Verkeerd resultaat door bias, vooral bij studies met gebrekkige design
• Verstoren de studie resultaten in één richting
• Bv. Met verkeerde machette meten -> alle patiënten hebben BD hoger zijn dan het in werkelijkheid is
• Kun je niet wegwerken door aantal patiënten te laten stijgen
Foute populatie: sampling error -> kan tgv willekeurige of systematische fout
Foute meting: measurement error -> kan tgv willekeurige of systematische fout
Foute statistische methode
4
, 1.4 FASEN VAN ONDERZOEK – STAPPENPLAN VOOR MEDISCH -WETENSCHAPPELIJK ONDERZOEK
1. Beschrijven van het onderzoeksprobleem
2. Bestuderen van relevante literatuur
3. Formuleren van de definitieve vraagstelling
4. Selecteren van passende onderzoeksvorm (hangt af v: hoeveel tijd heb je? Welke middelen heb je?)
5. Beschrijven van het globale onderzoeksontwerp
6. Definiëren van de onderzoeksvariabelen
7. Operationalisatie
8. Schrijven van het draaiboek (= databoek = wie? Wat? Waar? Wanneer?)
9. Dataverzameling
10. Data-analyse
11. Interpretatie van de resultaten
12. Rapportage en publicatie
2. INTERVENTIONELE STUDIES: RANDOMISED CO NTROLLED TRIALS (RCT)
Design van klinische/epidemiologische studies:
• Experimentele design: Interventie
o RCT (classical RCT)
o Pragmatic trial
• Observationele design: Observatie
o Cross-sectionele studie
o Cohorte studie
o Case-controle studie
o Nested case-controle studie
o Ecologisch onderzoek
2.1 FASES VAN KLINISCHE STUDIES
• Phase I: Studies in a few volunteers to test safety.
➔ Kijken naar farmacokinetiek, effecten en bijwerkingen (dosis verhogen bij gezonde personen)
• Phase II: Small randomized trials to test tolerability and different doses of the intervention on biomarkers
or clinical outcomes
➔ hoe goed w het verdragen en effecten v verschillende dosissen (= biomerkers kun je bij alle mensen
meten en ook al redelijk snel)
➔ (klinische uitkomsten = niet bij iedereen, langere follow up en grotere studie)
• Phase III: Large randomized blinded trials to test conclusively the effect of the therapy on clinical
outcomes and adverse events
➔ Effect v behandeling ovv klinische uitkomsten bepalen
➔ GM kan geregisteerd w hierna
➔ Werkzaamheid en veiligheid w onderzocht
• Phase IV: Large trials or observational studies conducted after the therapy has been approved by the
FDA/EMA to assess the rate of uncommon serious side effects and evaluate additional therapeutic uses /
real life effectiveness.
➔ Na GM goedgekeurd is en het op de markt is
➔ Zeldzame bijwerkingen opsporen (w vaak gemist bij je “kleine” aantal v uit je studie) of
laattijdige/chronische effecten opsporen
➔ Doeltreffendheid bestuderen
5
