SAMENVATTING BLOK 2
GROEI & ONTWIKKELING I
Geneeskunde Bachelor Jaar 1
Erasmus Universiteit Rotterdam
,BLOK 2 GROEI & ONTWIKKELING I
WEEK 1
HOORCOLLEGE 01
Cystische fibrose (CF) = stoornis waarbij het transport van zout en water is verstoord. CF is een
autosomaal recessief overervende ziekte. Dat wil zeggen dat bij de patiënten met CF beide allelen
aangetast zijn. Een persoon met maar één aangetast allel wordt een drager genoemd en heeft geen
symptomen. Het gen dat aangetast is bij mensen met CF ligt op chromosoom 7. De kans op dragerschap
is 1:30 en de kans op het hebben van CF is 1:3600. Enkele gevolgen zijn:
• Cholestase = aandoening waarbij galvloeistof de lever niet goed kan verlaten, waardoor galzuren
zich ophopen in de lever en het bloed. Dit kan de lever beschadigen.
• Pancreasfibrose = verminderd vermogen van de pancreas door fibrosevorming (littekenweefsel)
in de pancreas. Hierdoor is de vertering van eiwitten en vetten verslechterd en worden eiwitten
niet goed afgegeven. Dit komt doordat spijsverteringsenzymen- en sappen in het
maagdarmstelsel door het opgehoopte slijm worden belemmerd.
• Darmobstructie (meconiumileus) = blokkade in de darmen die is ontstaan door bijvoorbeeld slijm
dat opgehoopt is. Gevolgen zijn ernstige buikpijn, verstoppingen en een opgeblazen gevoel.
• Longontsteking en longinfectie.
• Mannelijke infertiliteit.
• Zout zweet bij de patient.
CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) = het gen van CF en bevat informatie
voor het maken van het CFTR-eiwit. Het CFTR-eiwit is een chloorkanaal in celmembranen. Deze helpt met
het reguleren van de zout- en waterbalans. Chloride-ionen worden vervoerd door het CFTR-eiwit,
natriumionen gaan tussen de cellen door. Dit is mogelijk door osmose. Als het chloridekanaal open is,
wordt er zout, water en natrium uitgewisseld. CFTR bevindt zich op epitheelcellen. Boven op deze cellen
zitten trilharen die bewegingen maken waardoor bacteriën en stoffen worden weggewuifd. De rol van
CFTR is het vochtig houden van de trilharen. Als dit niet meer goed gebeurt, kunnen de trilhalen de
bacteriën en stoffen niet meer goed verplaatsen, waardoor deze ophopen en er zo een ontsteking kan
ontstaan. Er zijn zes klassen van mutaties van het gen. De meest voorkomende mutatie van het gen is een
klasse II processing mutant (dF508 deletie). Dat zorgt voor een probleem in de vouwing van het CFTR-
eiwit. Het probleem in de vouwing zorgt ervoor dat het eiwit niet bij het membraan aankomt. Het eiwit zelf
werkt wel. Er zijn er verschillende soorten medicatie:
• Orkambi à helpt bij de juiste vouwing van het CFTR-eiwit en verbetert chloride geleiding bij
patiënten met twee kopieen van de dF508-mutatie. Lumacaftor zorgt ervoor dat een deel van het
aangetaste eiwit toch correct gevouwen wordt en de controle van het endoplasmatisch reticulum
passeert. Hierdoor kan het eiwit toch naar het membraan getransporteerd worden.
• Kaftrio à verbetert de functie van een defect CFTR-eiwit. Tezacaftor en elexacaftor helpen bij het
herstellen van het verkeerd gevouwen eiwit en brengen het naar de celwand.
• Kalydeco à ivacaftor open defecte chloridekanalen voor betere stroming. Hierdoor wordt de
waterbalans verbeterd en kan slijm verdund worden.
,Een ander medicijn is atril, een enzym pil die helpt met het verteren van voedsel. Vernevelen
(inhalatietherapie) zorgt ervoor dat medicijnen fijn worden gemaakt om vervolgens makkelijker binnen te
komen in de luchtwegen. Ook zorgt het ervoor dat de medicatie op de juiste plek in de longen
terechtkomt. In combinatie met het vernevelen wordt er gebruik gemaakt van een pepmasker. Deze geeft
een positieve druk in de luchtwegen zodat slijm makkelijk omhooggaat.
De meest gebruikte manier van diagnostiek van CF is de zweettest, waarbij de hoeveelheid zout in het
zweet wordt gemeten. Belangrijke ontwikkelingen rondom CF van het laatste decennium zijn onder
andere nieuwe medicatie, opsporingen van mildere mutaties van CF en de hielprikscreening. De
hielprikscreening leidt tot een vroege diagnose van CF. wat kan leiden tot een betere prognose. De
hielprik onderzoekt drie onderdelen:
• IRT (immuno reactief trypsinogeen) & PAP (pancreas associated protein) à IRT wordt
aangemaakt als er schade is aan de pancreas. Bij een verhoogde IRT-waarde is er kans dat een
baby taaislijmziekte heeft. PAP wordt gemaakt onder stress. Bij een verhoogd gehalte IRT maar
geen verhoogd gehalte PAP, kan de PAP-test helpen met het uitsluiten van vals-positieve testen.
• DNA-onderzoek à wordt gedaan naar de 35 meest voorkomende mutaties.
• Uitgebreide gen analyse.
HOORCOLLEGE 02
Binnen de geneeskunde zijn er veel ethische dilemma’s een gesprek waarin zulke ethische vraagstukken
worden besproken, heet een moreel beraad. Zulke gesprekken gebeuren niet alleen bij een individuele
arts-patiëntrelatie. Maar ook in de volksgezondheid, op het nationaal beleidsniveau, binnen de
technologie en in het onderzoek. Op het gebied van technologie kunnen ethische dilemma’s ontstaan.
Daarnaast kunnen er vraagstukken ontstaan over hoe er omgegaan moet worden met voorspellingen van
het ziekteverloop bij patiënten uit minderheidsgroepen, omdat er minder onderzoek en daarmee minder
data over deze groepen beschikbaar is.
Waarden en normen zijn de kern van ethiek. Waarden zijn dingen die we belangrijk vinden. Normen zijn
regels om waarden te handhaven/beschermen. Ethiek onderwijs biedt instrumenten om morele keuzes te
maken en te verantwoorden op grond van argumenten. Deugden zijn goede eigenschappen of kenmerken
van mensen. De vier ethische principes zijn:
1. Niet-schaden
2. Weldoen
3. Respect van autonomie
4. Rechtvaardigheid
‘Nul’ mutatie = een niet functioneel eiwit/nonsense mutatie à eiwit wordt niet afgemaakt en wordt
afgebroken, wat zorgt voor geen eiwit of verkort niet-functioneel eiwit.
‘Silent’ mutatie = er is een mutatie, maar de mutatie zorgt uiteindelijk voor dezelfde aminozuur, dit zorgt
voor netto geen verandering voor uiteindelijke eiwit.
Trans = mutatie op twee verschillende chromosomen
• Homozygoot = op dezelfde locus.
• Compound heterozygoot = verschillende loci, dus twee verschillende mutaties die samen
ziekmakend zijn.
Cis = twee mutaties op één allel, de andere kan gewoon CFTR produceren.
, GENETISCHE COUNSELING & MOLECULAIRE DIAGNOSTIEK VAN CF
Een klinisch geneticus geeft voorlichting aan mensen over erfelijke aandoeningen. Eerst wordt er gekeken
naar de reden waarom iemand erfelijkheidsonderzoek wil. Daarna wordt de familie in kaart gebracht met
een stamboom. Als blijkt dat het zinvol is om erfelijkheidsonderzoek te doen, dan kan het zijn dat er een
bloedafname wordt verricht. Hiermee kan het DNA bekeken worden. Het kan ook zijn dat er lichamelijk
onderzoek wordt verricht, waarbij alleen gekeken wordt naar uiterlijke kenmerken.
DNA bepaalt onder andere hoe je eruitziet, maar de informatie die je DNA afgeeft zorgt er ook voor dat je
lichaam werkt. Het stukje DNA met informatie voor één eigenschap of taak noemen we een gen. Van ieder
gen heb je er twee: één van je vader en één van je moeder. Sommige fouten in genen kunnen zorgen voor
een ziekte. Als een foutje in een gen kan zorgen voor een ziekte én het kan van ouder op kind worden
doorgegeven, noemen we dat een erfelijke ziekte. Een kind dat een foutje heeft gekregen van de ouders,
heeft erfelijke aanleg voor de ziekte. Sommige ziektes kun je erven als één van je ouders een afwijking in
een gen heeft. Dan heb je als kind 50% kans om de fout te krijgen. Iemand krijgt dan vaak klachten van de
ziekte. Dit noemen we autosomaal-dominant. Autosomaal recessieve ziektes kun je alleen krijgen als je
van allebei je ouders dezelfde afwijking in een gen krijgt. De kans op de ziekte is 25% voor ieder kind. Een
foutje kan ook nieuw bij iemand ontstaan (de novo). Soms gebeurt dat bij het maken van de eicellen of
zaadcellen. Diegene kan de afwijking wel doorgeven aan zijn of haar kinderen. Soms is er (nog) geen
afwijking in de genen te vinden, maar komt een bepaalde ziekte wel vaker in de familie voor. Dit noemen
we familiaire aanleg.
Hielprikscreening (neonatale screening) = een onderzoek waarbij er bloed uit de hiel van een
pasgeboren kind afgenomen en getest wordt op een aantal ernstige en zeldzame ziekten. Vroegtijdige
opsporing van deze ziekten zorgt ervoor dat de behandeling op tijd kan starten en ernstige lichamelijke of
verstandelijke schade voorkomen kan worden.
• Taaislijmziekte is een van de 27 ziekten die wordt getest tijdens de hielprikscreening. Om te
testen voor CF worden er twee biochemische testen gedaan (IRT-test en PAP-test) en een
genetische test. Bij de biochemische testen worden specifieke eiwitten in het bloed gemeten die
meestal verhoogd zijn bij kinderen met CF. Indien de waardes voor deze eiwitten afwijkend zijn,
wordt verder getest m.b.v. een standaard DNA-test.
Variant = een verandering in het DNA. Een variant in een gen kan leiden tot veranderingen in het lichaam
wat een ziekte kan veroorzaken. Niet alle varianten leiden tot een ziekte. Een belangrijk onderdeel van
genetische diagnostiek is het bepalen wanneer een variant wel of niet ziekmakend is en of deze variant
een oorzaak kan zijn voor de symptomen die een patiënt ervaart.
• Ziekmakende varianten (pathogene varianten) kunnen leiden tot een verstoring van de bouw of
functie van een eiwit. Wanneer dit eiwit onderdeel is van een belangrijk proces in het lichaam kan
dit leiden tot een ziekte.
• Niet-ziekmakende varianten (benigne varianten) zijn veranderingen die niet leiden tot de
verstoring van een proces. Dit kan bijvoorbeeld doordat het eiwit niet of weinig verandert of
omdat er alternatieve eiwitten zijn die de functie kunnen overnemen.
Varianten krijgen een naam op basis van de plek, het betreffende aminozuur en de verandering. Voor de
variant Phe508del geldt dat de naam van een variant is opgebouwd uit het veranderde aminozuur (F =
Phenylalanine of Phe), de positie van dit aminozuur (508) in het eiwit en de verandering (deletie). Een
andere manier om een variant aan te duiden is op basis van de nucleotide positie, verandering en
betreffende nucleotiden. Bijvoorbeeld c.1521_1523delCTT, waarbij positie nummer 1521 tot en met 1523
zijn gedeleteerd. Dit betreft de nucleotiden CTT.
GROEI & ONTWIKKELING I
Geneeskunde Bachelor Jaar 1
Erasmus Universiteit Rotterdam
,BLOK 2 GROEI & ONTWIKKELING I
WEEK 1
HOORCOLLEGE 01
Cystische fibrose (CF) = stoornis waarbij het transport van zout en water is verstoord. CF is een
autosomaal recessief overervende ziekte. Dat wil zeggen dat bij de patiënten met CF beide allelen
aangetast zijn. Een persoon met maar één aangetast allel wordt een drager genoemd en heeft geen
symptomen. Het gen dat aangetast is bij mensen met CF ligt op chromosoom 7. De kans op dragerschap
is 1:30 en de kans op het hebben van CF is 1:3600. Enkele gevolgen zijn:
• Cholestase = aandoening waarbij galvloeistof de lever niet goed kan verlaten, waardoor galzuren
zich ophopen in de lever en het bloed. Dit kan de lever beschadigen.
• Pancreasfibrose = verminderd vermogen van de pancreas door fibrosevorming (littekenweefsel)
in de pancreas. Hierdoor is de vertering van eiwitten en vetten verslechterd en worden eiwitten
niet goed afgegeven. Dit komt doordat spijsverteringsenzymen- en sappen in het
maagdarmstelsel door het opgehoopte slijm worden belemmerd.
• Darmobstructie (meconiumileus) = blokkade in de darmen die is ontstaan door bijvoorbeeld slijm
dat opgehoopt is. Gevolgen zijn ernstige buikpijn, verstoppingen en een opgeblazen gevoel.
• Longontsteking en longinfectie.
• Mannelijke infertiliteit.
• Zout zweet bij de patient.
CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) = het gen van CF en bevat informatie
voor het maken van het CFTR-eiwit. Het CFTR-eiwit is een chloorkanaal in celmembranen. Deze helpt met
het reguleren van de zout- en waterbalans. Chloride-ionen worden vervoerd door het CFTR-eiwit,
natriumionen gaan tussen de cellen door. Dit is mogelijk door osmose. Als het chloridekanaal open is,
wordt er zout, water en natrium uitgewisseld. CFTR bevindt zich op epitheelcellen. Boven op deze cellen
zitten trilharen die bewegingen maken waardoor bacteriën en stoffen worden weggewuifd. De rol van
CFTR is het vochtig houden van de trilharen. Als dit niet meer goed gebeurt, kunnen de trilhalen de
bacteriën en stoffen niet meer goed verplaatsen, waardoor deze ophopen en er zo een ontsteking kan
ontstaan. Er zijn zes klassen van mutaties van het gen. De meest voorkomende mutatie van het gen is een
klasse II processing mutant (dF508 deletie). Dat zorgt voor een probleem in de vouwing van het CFTR-
eiwit. Het probleem in de vouwing zorgt ervoor dat het eiwit niet bij het membraan aankomt. Het eiwit zelf
werkt wel. Er zijn er verschillende soorten medicatie:
• Orkambi à helpt bij de juiste vouwing van het CFTR-eiwit en verbetert chloride geleiding bij
patiënten met twee kopieen van de dF508-mutatie. Lumacaftor zorgt ervoor dat een deel van het
aangetaste eiwit toch correct gevouwen wordt en de controle van het endoplasmatisch reticulum
passeert. Hierdoor kan het eiwit toch naar het membraan getransporteerd worden.
• Kaftrio à verbetert de functie van een defect CFTR-eiwit. Tezacaftor en elexacaftor helpen bij het
herstellen van het verkeerd gevouwen eiwit en brengen het naar de celwand.
• Kalydeco à ivacaftor open defecte chloridekanalen voor betere stroming. Hierdoor wordt de
waterbalans verbeterd en kan slijm verdund worden.
,Een ander medicijn is atril, een enzym pil die helpt met het verteren van voedsel. Vernevelen
(inhalatietherapie) zorgt ervoor dat medicijnen fijn worden gemaakt om vervolgens makkelijker binnen te
komen in de luchtwegen. Ook zorgt het ervoor dat de medicatie op de juiste plek in de longen
terechtkomt. In combinatie met het vernevelen wordt er gebruik gemaakt van een pepmasker. Deze geeft
een positieve druk in de luchtwegen zodat slijm makkelijk omhooggaat.
De meest gebruikte manier van diagnostiek van CF is de zweettest, waarbij de hoeveelheid zout in het
zweet wordt gemeten. Belangrijke ontwikkelingen rondom CF van het laatste decennium zijn onder
andere nieuwe medicatie, opsporingen van mildere mutaties van CF en de hielprikscreening. De
hielprikscreening leidt tot een vroege diagnose van CF. wat kan leiden tot een betere prognose. De
hielprik onderzoekt drie onderdelen:
• IRT (immuno reactief trypsinogeen) & PAP (pancreas associated protein) à IRT wordt
aangemaakt als er schade is aan de pancreas. Bij een verhoogde IRT-waarde is er kans dat een
baby taaislijmziekte heeft. PAP wordt gemaakt onder stress. Bij een verhoogd gehalte IRT maar
geen verhoogd gehalte PAP, kan de PAP-test helpen met het uitsluiten van vals-positieve testen.
• DNA-onderzoek à wordt gedaan naar de 35 meest voorkomende mutaties.
• Uitgebreide gen analyse.
HOORCOLLEGE 02
Binnen de geneeskunde zijn er veel ethische dilemma’s een gesprek waarin zulke ethische vraagstukken
worden besproken, heet een moreel beraad. Zulke gesprekken gebeuren niet alleen bij een individuele
arts-patiëntrelatie. Maar ook in de volksgezondheid, op het nationaal beleidsniveau, binnen de
technologie en in het onderzoek. Op het gebied van technologie kunnen ethische dilemma’s ontstaan.
Daarnaast kunnen er vraagstukken ontstaan over hoe er omgegaan moet worden met voorspellingen van
het ziekteverloop bij patiënten uit minderheidsgroepen, omdat er minder onderzoek en daarmee minder
data over deze groepen beschikbaar is.
Waarden en normen zijn de kern van ethiek. Waarden zijn dingen die we belangrijk vinden. Normen zijn
regels om waarden te handhaven/beschermen. Ethiek onderwijs biedt instrumenten om morele keuzes te
maken en te verantwoorden op grond van argumenten. Deugden zijn goede eigenschappen of kenmerken
van mensen. De vier ethische principes zijn:
1. Niet-schaden
2. Weldoen
3. Respect van autonomie
4. Rechtvaardigheid
‘Nul’ mutatie = een niet functioneel eiwit/nonsense mutatie à eiwit wordt niet afgemaakt en wordt
afgebroken, wat zorgt voor geen eiwit of verkort niet-functioneel eiwit.
‘Silent’ mutatie = er is een mutatie, maar de mutatie zorgt uiteindelijk voor dezelfde aminozuur, dit zorgt
voor netto geen verandering voor uiteindelijke eiwit.
Trans = mutatie op twee verschillende chromosomen
• Homozygoot = op dezelfde locus.
• Compound heterozygoot = verschillende loci, dus twee verschillende mutaties die samen
ziekmakend zijn.
Cis = twee mutaties op één allel, de andere kan gewoon CFTR produceren.
, GENETISCHE COUNSELING & MOLECULAIRE DIAGNOSTIEK VAN CF
Een klinisch geneticus geeft voorlichting aan mensen over erfelijke aandoeningen. Eerst wordt er gekeken
naar de reden waarom iemand erfelijkheidsonderzoek wil. Daarna wordt de familie in kaart gebracht met
een stamboom. Als blijkt dat het zinvol is om erfelijkheidsonderzoek te doen, dan kan het zijn dat er een
bloedafname wordt verricht. Hiermee kan het DNA bekeken worden. Het kan ook zijn dat er lichamelijk
onderzoek wordt verricht, waarbij alleen gekeken wordt naar uiterlijke kenmerken.
DNA bepaalt onder andere hoe je eruitziet, maar de informatie die je DNA afgeeft zorgt er ook voor dat je
lichaam werkt. Het stukje DNA met informatie voor één eigenschap of taak noemen we een gen. Van ieder
gen heb je er twee: één van je vader en één van je moeder. Sommige fouten in genen kunnen zorgen voor
een ziekte. Als een foutje in een gen kan zorgen voor een ziekte én het kan van ouder op kind worden
doorgegeven, noemen we dat een erfelijke ziekte. Een kind dat een foutje heeft gekregen van de ouders,
heeft erfelijke aanleg voor de ziekte. Sommige ziektes kun je erven als één van je ouders een afwijking in
een gen heeft. Dan heb je als kind 50% kans om de fout te krijgen. Iemand krijgt dan vaak klachten van de
ziekte. Dit noemen we autosomaal-dominant. Autosomaal recessieve ziektes kun je alleen krijgen als je
van allebei je ouders dezelfde afwijking in een gen krijgt. De kans op de ziekte is 25% voor ieder kind. Een
foutje kan ook nieuw bij iemand ontstaan (de novo). Soms gebeurt dat bij het maken van de eicellen of
zaadcellen. Diegene kan de afwijking wel doorgeven aan zijn of haar kinderen. Soms is er (nog) geen
afwijking in de genen te vinden, maar komt een bepaalde ziekte wel vaker in de familie voor. Dit noemen
we familiaire aanleg.
Hielprikscreening (neonatale screening) = een onderzoek waarbij er bloed uit de hiel van een
pasgeboren kind afgenomen en getest wordt op een aantal ernstige en zeldzame ziekten. Vroegtijdige
opsporing van deze ziekten zorgt ervoor dat de behandeling op tijd kan starten en ernstige lichamelijke of
verstandelijke schade voorkomen kan worden.
• Taaislijmziekte is een van de 27 ziekten die wordt getest tijdens de hielprikscreening. Om te
testen voor CF worden er twee biochemische testen gedaan (IRT-test en PAP-test) en een
genetische test. Bij de biochemische testen worden specifieke eiwitten in het bloed gemeten die
meestal verhoogd zijn bij kinderen met CF. Indien de waardes voor deze eiwitten afwijkend zijn,
wordt verder getest m.b.v. een standaard DNA-test.
Variant = een verandering in het DNA. Een variant in een gen kan leiden tot veranderingen in het lichaam
wat een ziekte kan veroorzaken. Niet alle varianten leiden tot een ziekte. Een belangrijk onderdeel van
genetische diagnostiek is het bepalen wanneer een variant wel of niet ziekmakend is en of deze variant
een oorzaak kan zijn voor de symptomen die een patiënt ervaart.
• Ziekmakende varianten (pathogene varianten) kunnen leiden tot een verstoring van de bouw of
functie van een eiwit. Wanneer dit eiwit onderdeel is van een belangrijk proces in het lichaam kan
dit leiden tot een ziekte.
• Niet-ziekmakende varianten (benigne varianten) zijn veranderingen die niet leiden tot de
verstoring van een proces. Dit kan bijvoorbeeld doordat het eiwit niet of weinig verandert of
omdat er alternatieve eiwitten zijn die de functie kunnen overnemen.
Varianten krijgen een naam op basis van de plek, het betreffende aminozuur en de verandering. Voor de
variant Phe508del geldt dat de naam van een variant is opgebouwd uit het veranderde aminozuur (F =
Phenylalanine of Phe), de positie van dit aminozuur (508) in het eiwit en de verandering (deletie). Een
andere manier om een variant aan te duiden is op basis van de nucleotide positie, verandering en
betreffende nucleotiden. Bijvoorbeeld c.1521_1523delCTT, waarbij positie nummer 1521 tot en met 1523
zijn gedeleteerd. Dit betreft de nucleotiden CTT.
