Cellulaire Toxicologie
HC 1: Toxicologische Begrippen
Terminologie
Toxische stof
Giftig
Specifieke stof
Xenobioticum
Vreemde stof voor het lichaam
Dosis-respons
Dosis
Hoeveelheid opgenomen stof
Dosering
Hoeveelheid opgenomen stof per gewichtseenheid
Respons
Meestal gemiddeld effect (Gauss curve)
Minder vaak: resistente en sensitieve individuen
Treshold
Laagste dosis voor effect
Helling
Geeft snelheid van de toename in schade weer
LD50
Lethal Dose 50%
Dosis waar 50% van de individuen sterft
Effectieve en toxische dosis
Effectieve (ED)
Lagere dosis
Geeft effectiviteit weer
Voordelig effect (bv pijn relief)
Toxische (TD)
Hogere dosis
, Toxisch effect
Therapeutic Index (TI)
Vergelijkt effectieve en toxische dosis
Geeft veiligheid van geneesmiddel weer
Bv LD50 = 200, ED50 = 20 TI = 200/20 = 10
Geobserveerde effecten
LOAEL
NOAEL
LOAEL
Lowest Observed (Adverse) Effect Level
= laagste concentratie waar effect plaatsvindt
NOAEL
No Observed (Adverse) Effect Level
Alcoholgebruik op curve
LOAEL: duizelig
Helling: diepe slaap
Stagnerende fase: moeizame ademhaling dood
Vitamines op curve
Te veel of te weinig: ongezond (mogelijk lethaal)
Toxiciteitstesten
Chronic value (CV) = √NOAEL.LOAEL geometrisch gemiddelde
Acute:chronische ratio: LC50/CV geeft chronische toxiciteit weer
Beperking van testen
Meestal maar één stof getest ipv multipollutie
Exposure leidt tot effecten
Acute exposure acuut respons
Chronische exposure chronisch effect
Chronische exposure acuut effect
Bv lipofiele stoffen in vetweefsel vrij bij reproductie
Acute exposure chronisch effect
Bv blootstelling aan asbest effect later
,HC 2: Toxicokinetiek en ADME
ADME
Absorptie
Distributie
Metabolisme
Eliminatie/Excretie
3 fasen in toxicologie
Blootstellingsfase
Toxicokinetische fase: ADME
Toxicodynamische fase
Blootstellingsfase
Via water, lucht, bodem en voedsel
Opname: doorheen biologische membranen
Toxicokinetische fase: absorptie
Opname uit omgeving in het bloed passage door biologische membranen
Cellulaire opname
Passieve diffusie of via poriën geen energie nodig + niet substraat specifiek
Opname van stof afhankelijk van volgende eigenschappen
Grootte molecuul
Lipofiliteit
Ionisatiegraad
Octanol-water verdelingscoefficient
C o ( mol / Lo )
K ow
C w ( mol / Lw )
Bv meer Cl moleculen op een benzeenring K is hoger
Hoge K snellere diffusie
Bv verdoving heeft hoge K snel in membraan, maar niet snel uit membraan
Ionisatiegraad
Henderson-Hasselbalch
pKa-pH
protonated/unprotonated = 10
, Bv salicylzuur (pKa = 3,5) in bloed (pH = 7,5)
Geprotoneerd / niet geprotoneerd = 103.5-7.5
Salicylzuur/ salicylaat = 10-4
Ratio = 1:10,000
Degree of ionization: the closer the pKa of the local anesthetic is to tissue pH, the
more rapid the onset time.
If the drug's pKa is the same as the pH of the solution it is dissolved in, then 50% of
the drug exists ionized and 50% exists nonionized. As the pH of the solution changes,
the state of ionization changes as well.
Geprotoneerde vorm: kan niet snel door membraan
Cellulaire opname
Carrier-gemedieerd transport
Gefaciliteerde diffusie: met concentratiegradient mee (niet E afhankelijk)
Actief transport: tegen concentratiegradient in
substraat specifiek
Opname uit omgeving in het bloed naar organen naar extravasale ruimte
doorbloeding orgaan
Structuur van capillairen
, Opname in het organisme: via
Maagdarmkanaal
Ademhaling
Huid
Maagdarmkanaal
Orale inname: buccale resorptie via mond + slokdarm maag darmstelsel
rectum
Cellulaire opname: via passieve diffusie + pH gradient
Organen: villi op oppervlak
Ademhalingswegen
Inademing: bovenste luchtwegen longen longblaasjes
Opgenomen stoffen: aerosolen (vluchtig) en gassen
Cellulaire opname: hydrofiele laag (voor moleculaire stoffen) + pinocytose (voor
partikels)
Organen: dun epitheel, groot oppervlak, longvasculatuur
Huid
Fysisch contact percutane absorptie: door stratum corneum
Fysisch contact epidermis dermis subcutaan weefsel
Cellulaire opname: passieve diffusie + lipofiele stoffen
Organen: goede barriere, dik door buitenste hoornlaag, keratine, geen bloed
Toxicokinetische fase: distributie
First-pass metabolisme
HC 1: Toxicologische Begrippen
Terminologie
Toxische stof
Giftig
Specifieke stof
Xenobioticum
Vreemde stof voor het lichaam
Dosis-respons
Dosis
Hoeveelheid opgenomen stof
Dosering
Hoeveelheid opgenomen stof per gewichtseenheid
Respons
Meestal gemiddeld effect (Gauss curve)
Minder vaak: resistente en sensitieve individuen
Treshold
Laagste dosis voor effect
Helling
Geeft snelheid van de toename in schade weer
LD50
Lethal Dose 50%
Dosis waar 50% van de individuen sterft
Effectieve en toxische dosis
Effectieve (ED)
Lagere dosis
Geeft effectiviteit weer
Voordelig effect (bv pijn relief)
Toxische (TD)
Hogere dosis
, Toxisch effect
Therapeutic Index (TI)
Vergelijkt effectieve en toxische dosis
Geeft veiligheid van geneesmiddel weer
Bv LD50 = 200, ED50 = 20 TI = 200/20 = 10
Geobserveerde effecten
LOAEL
NOAEL
LOAEL
Lowest Observed (Adverse) Effect Level
= laagste concentratie waar effect plaatsvindt
NOAEL
No Observed (Adverse) Effect Level
Alcoholgebruik op curve
LOAEL: duizelig
Helling: diepe slaap
Stagnerende fase: moeizame ademhaling dood
Vitamines op curve
Te veel of te weinig: ongezond (mogelijk lethaal)
Toxiciteitstesten
Chronic value (CV) = √NOAEL.LOAEL geometrisch gemiddelde
Acute:chronische ratio: LC50/CV geeft chronische toxiciteit weer
Beperking van testen
Meestal maar één stof getest ipv multipollutie
Exposure leidt tot effecten
Acute exposure acuut respons
Chronische exposure chronisch effect
Chronische exposure acuut effect
Bv lipofiele stoffen in vetweefsel vrij bij reproductie
Acute exposure chronisch effect
Bv blootstelling aan asbest effect later
,HC 2: Toxicokinetiek en ADME
ADME
Absorptie
Distributie
Metabolisme
Eliminatie/Excretie
3 fasen in toxicologie
Blootstellingsfase
Toxicokinetische fase: ADME
Toxicodynamische fase
Blootstellingsfase
Via water, lucht, bodem en voedsel
Opname: doorheen biologische membranen
Toxicokinetische fase: absorptie
Opname uit omgeving in het bloed passage door biologische membranen
Cellulaire opname
Passieve diffusie of via poriën geen energie nodig + niet substraat specifiek
Opname van stof afhankelijk van volgende eigenschappen
Grootte molecuul
Lipofiliteit
Ionisatiegraad
Octanol-water verdelingscoefficient
C o ( mol / Lo )
K ow
C w ( mol / Lw )
Bv meer Cl moleculen op een benzeenring K is hoger
Hoge K snellere diffusie
Bv verdoving heeft hoge K snel in membraan, maar niet snel uit membraan
Ionisatiegraad
Henderson-Hasselbalch
pKa-pH
protonated/unprotonated = 10
, Bv salicylzuur (pKa = 3,5) in bloed (pH = 7,5)
Geprotoneerd / niet geprotoneerd = 103.5-7.5
Salicylzuur/ salicylaat = 10-4
Ratio = 1:10,000
Degree of ionization: the closer the pKa of the local anesthetic is to tissue pH, the
more rapid the onset time.
If the drug's pKa is the same as the pH of the solution it is dissolved in, then 50% of
the drug exists ionized and 50% exists nonionized. As the pH of the solution changes,
the state of ionization changes as well.
Geprotoneerde vorm: kan niet snel door membraan
Cellulaire opname
Carrier-gemedieerd transport
Gefaciliteerde diffusie: met concentratiegradient mee (niet E afhankelijk)
Actief transport: tegen concentratiegradient in
substraat specifiek
Opname uit omgeving in het bloed naar organen naar extravasale ruimte
doorbloeding orgaan
Structuur van capillairen
, Opname in het organisme: via
Maagdarmkanaal
Ademhaling
Huid
Maagdarmkanaal
Orale inname: buccale resorptie via mond + slokdarm maag darmstelsel
rectum
Cellulaire opname: via passieve diffusie + pH gradient
Organen: villi op oppervlak
Ademhalingswegen
Inademing: bovenste luchtwegen longen longblaasjes
Opgenomen stoffen: aerosolen (vluchtig) en gassen
Cellulaire opname: hydrofiele laag (voor moleculaire stoffen) + pinocytose (voor
partikels)
Organen: dun epitheel, groot oppervlak, longvasculatuur
Huid
Fysisch contact percutane absorptie: door stratum corneum
Fysisch contact epidermis dermis subcutaan weefsel
Cellulaire opname: passieve diffusie + lipofiele stoffen
Organen: goede barriere, dik door buitenste hoornlaag, keratine, geen bloed
Toxicokinetische fase: distributie
First-pass metabolisme
