Les 13 – deel 2
Applications in Tissue Engineering
1. Commercial ATMPs
Chondroselect
In de afgelopen tien jaar zijn er verschillende geavanceerde therapieën op basis van medische
producten (ATMP's) ontwikkeld en goedgekeurd. Meer dan tien jaar geleden werd het
allereerste tissue-engineered product met een marktvergunning geïntroduceerd in Europa. In
2009 kwam dit product, Chondroselect, op de markt en was daarmee het eerste commercieel
beschikbare ATMP in Europa. Het is ontwikkeld door het Vlaamse bedrijf TiGenix, een spin-off
van de KU Leuven en UGent, onder leiding van professor Frank Luyten. In 2018 werd TiGenix
overgenomen door Takeda.
Indicatie
Chondroselect werd ontwikkeld voor de behandeling van ontstekingen en auto-immuunziekten
met behulp van cellen. Het is specifiek bedoeld voor patiënten met kraakbeenbeschadiging
van de femorale condylus, een aandoening die vaak slecht geneest en de kans op artrose
vergroot. Dit soort kraakbeenschade heeft een aanzienlijke negatieve invloed op de dagelijkse
activiteiten en de levenskwaliteit van patiënten. Behandelopties zoals gewrichtsvernieuwing
en microfracturering worden toegepast, waarbij kleine gaatjes in het omliggende bot worden
gemaakt om stamcellen vrij te laten die het beschadigde gebied lokaal herstellen.
TiGenix had als doel om autologe chondrocyt-injecties te standaardiseren en te
commercialiseren, wat ze hebben bereikt door een geoptimaliseerd protocol te ontwikkelen
dat de werkzaamheid van de therapie garandeert. Een belangrijk aspect hiervan was het
opzetten van een potency assay. Dit is een test waarmee met elke batch van cellen kan worden
aangetoond dat de cellen effectief zijn in hun werking, wat een uitdagende taak bleek te zijn.
Autologe chondrocyt-injectie
De procedure bestaat uit twee operaties. Eerst wordt via een kijkoperatie (arthroscopie) een
kraakbeenbiopt genomen uit een niet-belastend deel van de knie. Vervolgens worden de
chondrocyten geïsoleerd en ex vivo gekweekt. De cellen worden in suspensie gebracht met
een concentratie van 10.000 cellen per µL. Na 4 tot 5 weken volgt een open knie-operatie
waarbij de laesie wordt schoongemaakt en de gekweekte cellen worden geïnjecteerd en
afgedekt met een collageenmembraan, dat over het defect wordt genaaid.
Product karakteristieken
Het Chondrocelect-product combineert levende chondrocyten met extracellulaire matrix
(ECM)-componenten. Voor de kweek worden biopten behandeld met collageenase type IV,
geïsoleerd in DMEM-medium en gekweekt in een foetaal kalfsserum (FBS). Na het kweken
moeten de cellen binnen 48 uur na de operatie worden getransplanteerd.
Het proces is kostbaar (ongeveer 20.000 euro per behandeling), wat het voor veel patiënten
onbetaalbaar maakt. Het product werd goegekeurd in heel wat landen, maar slechts in 3
landen terugbetaald. In een belangrijke klinische studie (RCT) met 118 deelnemers toonde
Chondrocelect betere resultaten dan de microfractuurtechniek. Ondanks de markttoelating in
2009 en de overdracht van de licentie aan het Zweedse bedrijf Sobi in 2014, werd het product
in 2016 om commerciële redenen van de markt gehaald, mede door het gebrek aan
vergoedingen en hoge productiekosten.
1
, Deze ontwikkeling benadrukt het belang van pionierswerk in complexe therapieën. Innovaties
zoals Chondrocelect bieden waardevolle lessen voor toekomstige producten, ondanks hun
beperkte commerciële succes.
Belangrijke lessen
1. Tweestapsoperatie is kostbaar: De combinatie van een kijkoperatie voor het nemen van
een biopt en een latere open knie-operatie voor de injectie en afdekking met een
collageenmembraan brengt hoge kosten met zich mee. Dit maakt de behandeling minder
toegankelijk voor veel patiënten.
2. Gebruik van autologe cellen heeft beperkingen: Omdat Chondrocelect werkt met cellen
van de patiënt zelf, worden extra stappen en kosten toegevoegd. Dit is logistiek intensief
en duur, wat de noodzaak onderstreept om naar goedkopere, efficiëntere alternatieven te
zoeken.
3. Rekening houden met vergoedingen: Markttoelating garandeert niet dat een behandeling
wordt vergoed. Chondrocelect kreeg alleen terugbetaling in België, Nederland en Spanje,
wat de commerciële levensvatbaarheid beperkte. Dit benadrukt dat een succesvolle
marktlancering ook afhankelijk is van vergoedingssystemen.
4. Potentiële alternatieven: Om de toegankelijkheid van celtherapieën te verbeteren, kunnen
“off-the-shelf”-oplossingen worden overwogen, waarbij cellen voor meerdere patiënten
beschikbaar zijn zonder individuele kweek. Geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSCs)
bieden hier misschien toekomstperspectief, maar vereisen nog jaren van ontwikkeling en
validatie voordat ze inzetbaar zijn.
5. Lange weg naar goedkeuring en terugbetaling: Zelfs na jaren werk om een product
goedgekeurd te krijgen, betekent dat niet automatisch dat het product vergoed zal worden.
Een goede voorbereiding en strategie voor vergoeding zijn cruciaal om een innovatieve
therapie commercieel succesvol te maken.
Alofisel
Na de overname door Takeda heeft TiGenix hun therapie Alofisel (Cx601) verder ontwikkeld
voor de behandeling van complexe perianale fistels bij patiënten met de ziekte van Crohn.
Deze ernstige aandoening heeft een grote impact op de levenskwaliteit, met pijnlijke en
invaliderende gevolgen. Alofisel maakt gebruik van allogene mesenchymale stamcellen,
verkregen uit vetweefsel, die de fistels helpen sluiten en genezen.
Belangrijkste Kenmerken van Alofisel
• Gebruik van allogene cellen: Alofisel is een "off-the-shelf" product met een houdbaarheid
van 72 uur, wat het product gemakkelijker maakt in gebruik dan autologe therapieën.
• Werkingsmechanisme: De therapie werkt via injecties van stamcellen direct in het
fistelgebied en kleine injecties om de fistelwand te sluiten en de ontsteking te
verminderen.
• Kosten en vergoedingsmodel: De prijs per behandeling bedraagt ongeveer €70.000 en
volgt een “value-based pricing scheme”. Dit betekent dat alleen effectieve behandelingen
vergoed worden, wat zowel risico's als voordelen biedt voor het bedrijf en de patiënt. Als
de therapie niet werkt, wordt het niet terugbetaald
Klinische Resultaten
• ADMIRE-CD fase 3 studie: In een studie met 212 patiënten werd 55% remissie behaald in
de Alofisel-groep, tegenover 42% in de controlegroep. Dit verschil van 13% leidde tot een
voorwaardelijke markttoelating.
• ADMIRE-CD II studie: In een latere fase 3-studie met 569 patiënten werd het primaire
eindpunt – gecombineerde remissie na 24 weken – niet gehaald. Dit brengt de toekomst
van Alofisel op de markt in onzekerheid, aangezien het verschil met de controlegroep
minimaal bleek.
2
Applications in Tissue Engineering
1. Commercial ATMPs
Chondroselect
In de afgelopen tien jaar zijn er verschillende geavanceerde therapieën op basis van medische
producten (ATMP's) ontwikkeld en goedgekeurd. Meer dan tien jaar geleden werd het
allereerste tissue-engineered product met een marktvergunning geïntroduceerd in Europa. In
2009 kwam dit product, Chondroselect, op de markt en was daarmee het eerste commercieel
beschikbare ATMP in Europa. Het is ontwikkeld door het Vlaamse bedrijf TiGenix, een spin-off
van de KU Leuven en UGent, onder leiding van professor Frank Luyten. In 2018 werd TiGenix
overgenomen door Takeda.
Indicatie
Chondroselect werd ontwikkeld voor de behandeling van ontstekingen en auto-immuunziekten
met behulp van cellen. Het is specifiek bedoeld voor patiënten met kraakbeenbeschadiging
van de femorale condylus, een aandoening die vaak slecht geneest en de kans op artrose
vergroot. Dit soort kraakbeenschade heeft een aanzienlijke negatieve invloed op de dagelijkse
activiteiten en de levenskwaliteit van patiënten. Behandelopties zoals gewrichtsvernieuwing
en microfracturering worden toegepast, waarbij kleine gaatjes in het omliggende bot worden
gemaakt om stamcellen vrij te laten die het beschadigde gebied lokaal herstellen.
TiGenix had als doel om autologe chondrocyt-injecties te standaardiseren en te
commercialiseren, wat ze hebben bereikt door een geoptimaliseerd protocol te ontwikkelen
dat de werkzaamheid van de therapie garandeert. Een belangrijk aspect hiervan was het
opzetten van een potency assay. Dit is een test waarmee met elke batch van cellen kan worden
aangetoond dat de cellen effectief zijn in hun werking, wat een uitdagende taak bleek te zijn.
Autologe chondrocyt-injectie
De procedure bestaat uit twee operaties. Eerst wordt via een kijkoperatie (arthroscopie) een
kraakbeenbiopt genomen uit een niet-belastend deel van de knie. Vervolgens worden de
chondrocyten geïsoleerd en ex vivo gekweekt. De cellen worden in suspensie gebracht met
een concentratie van 10.000 cellen per µL. Na 4 tot 5 weken volgt een open knie-operatie
waarbij de laesie wordt schoongemaakt en de gekweekte cellen worden geïnjecteerd en
afgedekt met een collageenmembraan, dat over het defect wordt genaaid.
Product karakteristieken
Het Chondrocelect-product combineert levende chondrocyten met extracellulaire matrix
(ECM)-componenten. Voor de kweek worden biopten behandeld met collageenase type IV,
geïsoleerd in DMEM-medium en gekweekt in een foetaal kalfsserum (FBS). Na het kweken
moeten de cellen binnen 48 uur na de operatie worden getransplanteerd.
Het proces is kostbaar (ongeveer 20.000 euro per behandeling), wat het voor veel patiënten
onbetaalbaar maakt. Het product werd goegekeurd in heel wat landen, maar slechts in 3
landen terugbetaald. In een belangrijke klinische studie (RCT) met 118 deelnemers toonde
Chondrocelect betere resultaten dan de microfractuurtechniek. Ondanks de markttoelating in
2009 en de overdracht van de licentie aan het Zweedse bedrijf Sobi in 2014, werd het product
in 2016 om commerciële redenen van de markt gehaald, mede door het gebrek aan
vergoedingen en hoge productiekosten.
1
, Deze ontwikkeling benadrukt het belang van pionierswerk in complexe therapieën. Innovaties
zoals Chondrocelect bieden waardevolle lessen voor toekomstige producten, ondanks hun
beperkte commerciële succes.
Belangrijke lessen
1. Tweestapsoperatie is kostbaar: De combinatie van een kijkoperatie voor het nemen van
een biopt en een latere open knie-operatie voor de injectie en afdekking met een
collageenmembraan brengt hoge kosten met zich mee. Dit maakt de behandeling minder
toegankelijk voor veel patiënten.
2. Gebruik van autologe cellen heeft beperkingen: Omdat Chondrocelect werkt met cellen
van de patiënt zelf, worden extra stappen en kosten toegevoegd. Dit is logistiek intensief
en duur, wat de noodzaak onderstreept om naar goedkopere, efficiëntere alternatieven te
zoeken.
3. Rekening houden met vergoedingen: Markttoelating garandeert niet dat een behandeling
wordt vergoed. Chondrocelect kreeg alleen terugbetaling in België, Nederland en Spanje,
wat de commerciële levensvatbaarheid beperkte. Dit benadrukt dat een succesvolle
marktlancering ook afhankelijk is van vergoedingssystemen.
4. Potentiële alternatieven: Om de toegankelijkheid van celtherapieën te verbeteren, kunnen
“off-the-shelf”-oplossingen worden overwogen, waarbij cellen voor meerdere patiënten
beschikbaar zijn zonder individuele kweek. Geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSCs)
bieden hier misschien toekomstperspectief, maar vereisen nog jaren van ontwikkeling en
validatie voordat ze inzetbaar zijn.
5. Lange weg naar goedkeuring en terugbetaling: Zelfs na jaren werk om een product
goedgekeurd te krijgen, betekent dat niet automatisch dat het product vergoed zal worden.
Een goede voorbereiding en strategie voor vergoeding zijn cruciaal om een innovatieve
therapie commercieel succesvol te maken.
Alofisel
Na de overname door Takeda heeft TiGenix hun therapie Alofisel (Cx601) verder ontwikkeld
voor de behandeling van complexe perianale fistels bij patiënten met de ziekte van Crohn.
Deze ernstige aandoening heeft een grote impact op de levenskwaliteit, met pijnlijke en
invaliderende gevolgen. Alofisel maakt gebruik van allogene mesenchymale stamcellen,
verkregen uit vetweefsel, die de fistels helpen sluiten en genezen.
Belangrijkste Kenmerken van Alofisel
• Gebruik van allogene cellen: Alofisel is een "off-the-shelf" product met een houdbaarheid
van 72 uur, wat het product gemakkelijker maakt in gebruik dan autologe therapieën.
• Werkingsmechanisme: De therapie werkt via injecties van stamcellen direct in het
fistelgebied en kleine injecties om de fistelwand te sluiten en de ontsteking te
verminderen.
• Kosten en vergoedingsmodel: De prijs per behandeling bedraagt ongeveer €70.000 en
volgt een “value-based pricing scheme”. Dit betekent dat alleen effectieve behandelingen
vergoed worden, wat zowel risico's als voordelen biedt voor het bedrijf en de patiënt. Als
de therapie niet werkt, wordt het niet terugbetaald
Klinische Resultaten
• ADMIRE-CD fase 3 studie: In een studie met 212 patiënten werd 55% remissie behaald in
de Alofisel-groep, tegenover 42% in de controlegroep. Dit verschil van 13% leidde tot een
voorwaardelijke markttoelating.
• ADMIRE-CD II studie: In een latere fase 3-studie met 569 patiënten werd het primaire
eindpunt – gecombineerde remissie na 24 weken – niet gehaald. Dit brengt de toekomst
van Alofisel op de markt in onzekerheid, aangezien het verschil met de controlegroep
minimaal bleek.
2
