1
GENEESMIDDELENTOXICITEIT
Inhoud
1- Veiligheid van geneesmiddelen ......................................................................................4
1.1. Algemeen ................................................................................................................4
1.2. Farmacovigilantie ....................................................................................................5
2- Geneesmiddelentoxiciteit ..............................................................................................9
2.1. On-target effecten ................................................................................................. 10
2.2. Off-target effecten ................................................................................................. 11
2.3. Vorming van toxische metabolieten ........................................................................ 13
2.4. Opwekken van een schadelijke immuunrespons ..................................................... 14
2.5. Idiosyncratische effecten ....................................................................................... 17
3- GM-Geinduceerde dermatologische aandoeningen ..................................................... 19
3.1. GM allergie en cutane aandoeningen ...................................................................... 19
3.2. Mechanisme .......................................................................................................... 20
3.3. Risicofactoren ....................................................................................................... 22
3.4. Preventie ............................................................................................................... 24
3.4.1. Preventie Allergische reactie .............................................................................. 24
3.4.2. Preventie hypersensitiviteitsreactie .................................................................... 26
3.5. Behandeling .......................................................................................................... 26
3.6. specifiek Huidaandoeningen .................................................................................. 27
3.6.1. Oorzakelijke agenten .......................................................................................... 27
4- Fotosensitiviteit ............................................................................................................ 30
4.1. Algemeen .............................................................................................................. 30
4.2 FOTO-allergische reacties ...................................................................................... 30
4.3 Klinisch beeld ........................................................................................................ 32
4.4 Risicofactoren ............................................................................................................. 33
4.5. Morbiditeit ............................................................................................................. 33
4.6. Patient Management .............................................................................................. 33
5- GM geinduceerde neurologische aandoeningen .......................................................... 34
5.1 Epileptische aandoeningen .......................................................................................... 34
5.2. ‘Beroerte’ .............................................................................................................. 38
5.3. Bewegingsstoornissen ........................................................................................... 38
5.3.1. Akathisie............................................................................................................ 39
5.3.2. Tardieve dyskinesie ............................................................................................ 39
5.3.3. Dystonie (acuut & tardief) ................................................................................... 40
, 2
5.3.4. Parkinsonisme ................................................................................................... 40
6- GM-geïnduceerde gewichtstoename ............................................................................ 42
7- GM-geïnduceerde levertoxiciteit en cholestatische aandoeningen ............................. 43
7.1. Algemeen .............................................................................................................. 43
7.2. Mechanismen ........................................................................................................ 43
8- Misselijkheid en overgeven........................................................................................... 49
8.1. Algemeen .............................................................................................................. 49
8.2. Mechanisme .......................................................................................................... 49
9- Astma en Bronchospamsen .......................................................................................... 50
10- Hypothalame, hypofyse en adrenale aandoeningen ................................................ 51
10.1 CUSHING SYNDROME ........................................................................................... 51
10.2. GENEESMIDDEL-GEÏNDUCEERDE HYPERPROLACTINEMIE..................................... 51
11- Neutropenie & agranulocytose ................................................................................ 52
11.1. Neutropenie: ......................................................................................................... 52
12- Temperatuur Dysregulatie ....................................................................................... 55
12.1. GM-geïnduceerde hyperthermie ............................................................................. 55
12.2. Hypersensitiviteitsreacties - Drug Fever .................................................................. 55
12.3. Serumziekte – Serum Sickness-Like Reaction ......................................................... 56
12.4. Maligne neuroleptisch syndroom ............................................................................ 56
12.5. Serotonine syndroom ............................................................................................. 57
12.6. Maligne Hyperthermie ............................................................................................ 60
12.7. ANTICHOLINERG SYNDROOM ............................................................................... 61
13- Ototoxiciteit ............................................................................................................. 62
14- Teratogeniciteit ........................................................................................................ 64
14.1. Verminderd leervermogen ...................................................................................... 64
14.2. Verminderd geboortegewicht ................................................................................. 65
14.3. Orofaciale ‘cleft’ .................................................................................................... 65
14.4. Aangeboren hartafwijkingen ................................................................................... 65
14.5. Afwijkingen thv de ledematen ................................................................................. 66
14.6. Gastroschisis ........................................................................................................ 66
14.7. Neurale buisdefecten............................................................................................. 66
14.8. Microcefalie........................................................................................................... 67
14.9. Foetaal Alcohol Spectrum Disorders (FASD) ........................................................... 67
15- Zuur/Base aandoeningen ......................................................................................... 68
15.1. Metformine & gastro-intestinale effecten ................................................................ 68
16- De vitaminen ............................................................................................................ 69
, 3
16.1. Vitamine A................................................................................................................. 70
16.2. Vitamine D = cholecalciferol ...................................................................................... 70
16.3. FOLIUMZUUR ............................................................................................................ 71
17- Vaccinaties .............................................................................................................. 72
17.1. Myocarditis ............................................................................................................ 72
17.2. Vaccin-geïnduceerde immuuntrombotische trombocytopenie (VITT) ....................... 72
17.3. Anafylaxie .............................................................................................................. 73
18- Orale contraceptiva & CVA ....................................................................................... 74
19- GM-geïnduceerde jeuk ............................................................................................. 74
20- Varia ......................................................................................................................... 75
, 4
1- Veiligheid van geneesmiddelen
1.1. ALGEMEEN
Veiligheidsgerelateerde acties
= Tijdens en na geneesmiddelenontwikkelingsproces
→ Terugtrekking van GM vd markt (<1%) vanwege gezondheidsgerelateerde aspecten
→ Verandering labeling
→ Toevoegen voorzorgen en waarschuwingen aan bijsluiter
⇒ steeds ↑ publiek (druk, transparantie) bewustzijn inzake kwaliteit GM & gerelateerde veiligheidsaspecten
bv. Covid
Rol apotheker: zowel in industrie (ontwikkelingsproces, qualifier) als in officina
⁎ Opvolging van therapie
⁎ Communiceren van risico’s
⁎ Wijzen op correct gebruik (mensen zijn heel onzorgvuldig)
⁎ Identificeren (1e lijn) & rapporteren van vermoede ongewenste effecten
⁎ Rapporteren v ongewenste effecten ⇝ zijn heel laagdrempelige manieren voor !
Op de markt brengen van geneesmiddelen
→ Vooraf : uitgebreide klinische studies ⇒ Doel : veiligheid en doeltreffendheid aantonen
beperkingen ~ strikte, gestandaardiseerde omstandigheden
• Relatief beperkt # mensen (~ zowel veiligheid als effectiviteit)
• Beperkte periode : niet jaren lang onderzoek GM wel chronisch ingenomen
• Geselecteerde patiënten
→ kleine kans om zeldzame BW op te merken
→ Groep niet divers ~ leeftijd, genetische varianten, …
→ Fase I & II gebeuren niet in de typische patienten ← vaak comorbiditeiten
→ In realiteit : meerdere aandoeningen & ook andere GM ingenomen
• Nauwlettende opvolging onder gecontroleerde omstandigheden
Niet iemand die GM vergeet en dubbele dosis inneemt = GM-conc fluctuaties
⇒ obv balans tussen voordelen (>) & gekende risico’s → vergunning autoriteiten
Bv. Super effectief GM, maar hoge toxiciteit = reden falen GM
! Falen van GM kan plaats vinden in alle fasen ← ook na al heel wat investering
⇒ sommige BW pas detectie wnr ingenomen door grote (heterogene) groepen patiënten vr langere tijd
= belang blijvende opvolging in reële omstandigheden = FARMACOVIGILANTIE
GENEESMIDDELENTOXICITEIT
Inhoud
1- Veiligheid van geneesmiddelen ......................................................................................4
1.1. Algemeen ................................................................................................................4
1.2. Farmacovigilantie ....................................................................................................5
2- Geneesmiddelentoxiciteit ..............................................................................................9
2.1. On-target effecten ................................................................................................. 10
2.2. Off-target effecten ................................................................................................. 11
2.3. Vorming van toxische metabolieten ........................................................................ 13
2.4. Opwekken van een schadelijke immuunrespons ..................................................... 14
2.5. Idiosyncratische effecten ....................................................................................... 17
3- GM-Geinduceerde dermatologische aandoeningen ..................................................... 19
3.1. GM allergie en cutane aandoeningen ...................................................................... 19
3.2. Mechanisme .......................................................................................................... 20
3.3. Risicofactoren ....................................................................................................... 22
3.4. Preventie ............................................................................................................... 24
3.4.1. Preventie Allergische reactie .............................................................................. 24
3.4.2. Preventie hypersensitiviteitsreactie .................................................................... 26
3.5. Behandeling .......................................................................................................... 26
3.6. specifiek Huidaandoeningen .................................................................................. 27
3.6.1. Oorzakelijke agenten .......................................................................................... 27
4- Fotosensitiviteit ............................................................................................................ 30
4.1. Algemeen .............................................................................................................. 30
4.2 FOTO-allergische reacties ...................................................................................... 30
4.3 Klinisch beeld ........................................................................................................ 32
4.4 Risicofactoren ............................................................................................................. 33
4.5. Morbiditeit ............................................................................................................. 33
4.6. Patient Management .............................................................................................. 33
5- GM geinduceerde neurologische aandoeningen .......................................................... 34
5.1 Epileptische aandoeningen .......................................................................................... 34
5.2. ‘Beroerte’ .............................................................................................................. 38
5.3. Bewegingsstoornissen ........................................................................................... 38
5.3.1. Akathisie............................................................................................................ 39
5.3.2. Tardieve dyskinesie ............................................................................................ 39
5.3.3. Dystonie (acuut & tardief) ................................................................................... 40
, 2
5.3.4. Parkinsonisme ................................................................................................... 40
6- GM-geïnduceerde gewichtstoename ............................................................................ 42
7- GM-geïnduceerde levertoxiciteit en cholestatische aandoeningen ............................. 43
7.1. Algemeen .............................................................................................................. 43
7.2. Mechanismen ........................................................................................................ 43
8- Misselijkheid en overgeven........................................................................................... 49
8.1. Algemeen .............................................................................................................. 49
8.2. Mechanisme .......................................................................................................... 49
9- Astma en Bronchospamsen .......................................................................................... 50
10- Hypothalame, hypofyse en adrenale aandoeningen ................................................ 51
10.1 CUSHING SYNDROME ........................................................................................... 51
10.2. GENEESMIDDEL-GEÏNDUCEERDE HYPERPROLACTINEMIE..................................... 51
11- Neutropenie & agranulocytose ................................................................................ 52
11.1. Neutropenie: ......................................................................................................... 52
12- Temperatuur Dysregulatie ....................................................................................... 55
12.1. GM-geïnduceerde hyperthermie ............................................................................. 55
12.2. Hypersensitiviteitsreacties - Drug Fever .................................................................. 55
12.3. Serumziekte – Serum Sickness-Like Reaction ......................................................... 56
12.4. Maligne neuroleptisch syndroom ............................................................................ 56
12.5. Serotonine syndroom ............................................................................................. 57
12.6. Maligne Hyperthermie ............................................................................................ 60
12.7. ANTICHOLINERG SYNDROOM ............................................................................... 61
13- Ototoxiciteit ............................................................................................................. 62
14- Teratogeniciteit ........................................................................................................ 64
14.1. Verminderd leervermogen ...................................................................................... 64
14.2. Verminderd geboortegewicht ................................................................................. 65
14.3. Orofaciale ‘cleft’ .................................................................................................... 65
14.4. Aangeboren hartafwijkingen ................................................................................... 65
14.5. Afwijkingen thv de ledematen ................................................................................. 66
14.6. Gastroschisis ........................................................................................................ 66
14.7. Neurale buisdefecten............................................................................................. 66
14.8. Microcefalie........................................................................................................... 67
14.9. Foetaal Alcohol Spectrum Disorders (FASD) ........................................................... 67
15- Zuur/Base aandoeningen ......................................................................................... 68
15.1. Metformine & gastro-intestinale effecten ................................................................ 68
16- De vitaminen ............................................................................................................ 69
, 3
16.1. Vitamine A................................................................................................................. 70
16.2. Vitamine D = cholecalciferol ...................................................................................... 70
16.3. FOLIUMZUUR ............................................................................................................ 71
17- Vaccinaties .............................................................................................................. 72
17.1. Myocarditis ............................................................................................................ 72
17.2. Vaccin-geïnduceerde immuuntrombotische trombocytopenie (VITT) ....................... 72
17.3. Anafylaxie .............................................................................................................. 73
18- Orale contraceptiva & CVA ....................................................................................... 74
19- GM-geïnduceerde jeuk ............................................................................................. 74
20- Varia ......................................................................................................................... 75
, 4
1- Veiligheid van geneesmiddelen
1.1. ALGEMEEN
Veiligheidsgerelateerde acties
= Tijdens en na geneesmiddelenontwikkelingsproces
→ Terugtrekking van GM vd markt (<1%) vanwege gezondheidsgerelateerde aspecten
→ Verandering labeling
→ Toevoegen voorzorgen en waarschuwingen aan bijsluiter
⇒ steeds ↑ publiek (druk, transparantie) bewustzijn inzake kwaliteit GM & gerelateerde veiligheidsaspecten
bv. Covid
Rol apotheker: zowel in industrie (ontwikkelingsproces, qualifier) als in officina
⁎ Opvolging van therapie
⁎ Communiceren van risico’s
⁎ Wijzen op correct gebruik (mensen zijn heel onzorgvuldig)
⁎ Identificeren (1e lijn) & rapporteren van vermoede ongewenste effecten
⁎ Rapporteren v ongewenste effecten ⇝ zijn heel laagdrempelige manieren voor !
Op de markt brengen van geneesmiddelen
→ Vooraf : uitgebreide klinische studies ⇒ Doel : veiligheid en doeltreffendheid aantonen
beperkingen ~ strikte, gestandaardiseerde omstandigheden
• Relatief beperkt # mensen (~ zowel veiligheid als effectiviteit)
• Beperkte periode : niet jaren lang onderzoek GM wel chronisch ingenomen
• Geselecteerde patiënten
→ kleine kans om zeldzame BW op te merken
→ Groep niet divers ~ leeftijd, genetische varianten, …
→ Fase I & II gebeuren niet in de typische patienten ← vaak comorbiditeiten
→ In realiteit : meerdere aandoeningen & ook andere GM ingenomen
• Nauwlettende opvolging onder gecontroleerde omstandigheden
Niet iemand die GM vergeet en dubbele dosis inneemt = GM-conc fluctuaties
⇒ obv balans tussen voordelen (>) & gekende risico’s → vergunning autoriteiten
Bv. Super effectief GM, maar hoge toxiciteit = reden falen GM
! Falen van GM kan plaats vinden in alle fasen ← ook na al heel wat investering
⇒ sommige BW pas detectie wnr ingenomen door grote (heterogene) groepen patiënten vr langere tijd
= belang blijvende opvolging in reële omstandigheden = FARMACOVIGILANTIE
