FARMACOKINETIEK
H1: Inleiding
1. Terminologie & situering
Farmacokinetiek Wat het lichaam doet met het gm:
—> ADME —> Absorptie, Distributie, Metabolisme, Excretie
Farmacodynamica Wat het gm doet met het lichaam:
E ecten, gewenst / ongewenst
Farmacologie Studie vd interacties tussen gm (farmacons) & biologische systemen
(cellen & weefsels) & levende organismen
Farmacotherapie De optimale behandeling van ziekten van patiënten via de toediening
van geneesmiddelen (pharmacons)
Biofarmaceutica Studie vh verband tussen de fysisch-chemische eigenschappen, dosis
& doseringsvorm vn gm & hun werking op het lichaam
—> begin, duur & intensiteit vdwerking vn gm
Farmacogenomica Studie vd rol vn genetica/genetische variatie id respons op gm
—> correlatie vn genexpressie / single nucleotide polymor sme (SNP)
met: ADME & e ecten vn gm op receptoren
Biophase Site of action
Plasma Matrix die in verband staat met wat er gebeurt op de site of action
- Systemische circulatie ih lichaam:
—> nieren = lter
—> lever (& gut)
- Orale toediening:
- Oesophagus —> maag —> dunne darm: absorptie —> bloedstroom —> lever
(kan gemetaboliseerd w alvorens het systeem te bereiken)
AUC = Area Under Curve = mate vn blootstelling: hoeveel de systemische circulatie bereikt
heeft
= Maximum Tolereerbare Concentratie
= Maximum E ectieve Concentratie
(activiteit / blootstelling hangt af vn MEC)
- Ln(Y₀) —> slope = -K
- Log(Y₀) —> slope = -K/2,303
1
ff fi ffff fi
, - Intraveneuze toediening: (BOLUS)
- Geen absorptie, directe administratie in bloedstroom = biologische beschikbaarheid
- Relatie dosis - blootstelling - e ect:
➡ Dosis vn een bepaalde gm = input
➡ Concentratie in bloed / plasma
➡ Concentratie ad site of action = biophase
➡ E ect (therapeutisch / toxisch)
- Variabiliteit tussen de manier waarop ons lichaam gm absorbeert
= inter & intra-individuele variabiliteit
- Link tussen dosis & uitkomst
- Farmaceutische fase = formulatie
- Disintegratie vd farmaceutische vorm (formulatie)
- Dissolutie vh active product ingredient (API)
- Het formulatie type heeft een impact op het PK pro le
- Snelle dissolutie = snelle absorptie —> lage tmax
—> API moet oplossen voor het geabsorbeerd kan w
- Beïnvloedende factoren:
- Lokale / systemische administratie
- Fysico-chemische eigenschappen
—> partikel grootte, partikel distributie, lipo liciteit, oplosbaarheid, stabiliteit
- Aanwezigheid vn hulpsto en
- Formulatie type
—> tablet, capsule (gecoat of niet), zalf, gel, siroop, suspensie
- Pharmacokinetiscge fase:
- Concentratie: bepaalde relatie met het e ect
- Bloed/plasma/serum: relatief gemakkelijk te bemonsteren
- (Ongebonden = vrij) plasma concentratie: gebruikt als biomerker vr e ecten
- Plasma concentraties: gebruikt om het dosis regime te bepalen
- Therapeutisch venster = range waar het veilig is om het gm te gebruiken
—> ++ e ectiviteit, - - toxiciteit
—> hoe meer datapoints: hoe meer zekerheid
- Large molecules / biologicals:
- Meestal subcutaan / intraveneus
- Target-mediated drug disposition (TMDD)
- Gemodi ceerd ah lichaam eigen onderdelen
- Langere residentie tijd ih lichaam —> totaal verschillende dosis regimes
- Formulaties zijn verschillend —> geen vaste dosis vormen
- Probleem met immunogeneciteit – Anti-Drug-Antibody (ADA)
- Bioanalytisch verschillend
- Bijna geen enkele gm-gm interactie problemen
2
ff fiff ff ff ff fi fi ff
, H2: Toedieningswijzen & doseervormen
1. Overzicht
Systemisch Lokaal
Enteraal (gastro-intestinaal systeem) - Dermaal
- Oraal (per os) - Gevoels-organen
- Sublinguaal - (Intra)nasaal
- Rectaal - Oculair
- Oraal mucosaal
Parenteraal (zonder gastro-intestinaal systeem) - Buccaal (binnenkant kaken)
- Injecties - Rectaal
- Subcutaan - Vaginaal
- Intramusculair - Pulmonaal
- Intraveneus - Intra-articulair
- Intra-arterieel - Epiduraal
- Intraperitoneaal (buikvlies) - Intrathecaal
- Inhalatie (bronchiaal) - Intramammair (vet)
- Transdermaal / percutaan
(TTS = Transdermaal Therapeutisch Systeem)
- (Intra)nasaal
- Vaginaal
—> eliminatie punten
- First pass e ect: lever = hoofd metabolisch orgaan
—> delen vh gm raken gemetaboliseerd = ↓ activiteit
2. Enterale inname
2.1. Orale toediening
- Enzymes versnellen metabolische reacties
- Gm moet de darmwand passeren
- Is ook metabolisch
- Portale ader —> lever
- Farmaceutische fase: granules —> jne partikels —> oplossing
➡ Meest voorkomende moeilijkheid = rst-pass (lever)
2.2. Buccale & sublinguale toediening
- Buccaal = binnenkant kaken, Sublinguaal = onder de tong
—> deel ingeslikt gaat naar de lever
- Mond = hydro el
—> lipo ele onderdelen: snelle actie
- pH: neutraal
—> ↑ saliva = ↓ pH (zuur) = meer secretie
3
fi ff fi fi
, 2.3. Rectale toediening
- Lokale / systemische e ecten, zetpillen & klysma's
- Absorptie via middelste & onderste hemorrhoïdale aders
VOORDELEN NADELEN
- Gedeeltelijk omzeilen rst-pass e ect - Trage & onregelmatige absorptie met grote
- Vermijden vn contact met slijmvlies vn maag interindividuele verschillen
& twaalfvingerige darm —> indomethacine - Veel kleiner absorptieoppervlak ih rectum
vr ontstekingen (colitis ulcerosa) dan id twaalfvingerige darm
- Lokale e ecten oproepen —> mesalazine vr - De contacttijd = variabel & onvoorspelbaar
de behandeling vd ziekte vn Crohn - Grote inter-individuele verschillen in veneuze
- Kan w toegepast wnr het onmogelijk is om drainage vn rectum
gm oraal toe te dienen
—> metoclopramide: emesis behandelen,
in geval vn slikproblemen
—> vr kinderen met status elipepticus
3. Parenteraal
3.1. Intravasculaire administratie
- 100% biologische beschikbaarheid: GEEN absorptie!
- Nadelen:
- Eenmaal geïnjecteerd: moeilijk te verwijderen (in geval v.e. overdosis)
- Anafylactische reacties kunnen zeer sterk zijn
- Risico op embolie
Bolus = intra-arteriaal Infusie = intraveneus
At t₀ —> Cmax At t₀ —> C = 0
—> vloeit langzaam weg: C neemt langzaam af —> niveau stijgt: evenwicht in/uitgang
—> neemt exponentieel af
3.2. Subcutane & intramusculair administratie
- Absorptie beïnvloed door:
- Bloedstroom: beter na IM dan na SC administratie
- Injectie volume
- Viscositeit, pH & bu er capaciteit vd oplossing
- LogP, pKa & MW vh farmacon
- Absorptie IM ↑ : - Absorptie SC ↑ :
- Spieractiviteit - Temperatuur ↑
- Masseren vd injectieplaats - Co-administr. vn hyaluronidase
- Absorptie SC ↓ :
- Gelijktijdige toediening (co-administratie) v.e. vasoconstrictor
4
ff ff fiff ff
H1: Inleiding
1. Terminologie & situering
Farmacokinetiek Wat het lichaam doet met het gm:
—> ADME —> Absorptie, Distributie, Metabolisme, Excretie
Farmacodynamica Wat het gm doet met het lichaam:
E ecten, gewenst / ongewenst
Farmacologie Studie vd interacties tussen gm (farmacons) & biologische systemen
(cellen & weefsels) & levende organismen
Farmacotherapie De optimale behandeling van ziekten van patiënten via de toediening
van geneesmiddelen (pharmacons)
Biofarmaceutica Studie vh verband tussen de fysisch-chemische eigenschappen, dosis
& doseringsvorm vn gm & hun werking op het lichaam
—> begin, duur & intensiteit vdwerking vn gm
Farmacogenomica Studie vd rol vn genetica/genetische variatie id respons op gm
—> correlatie vn genexpressie / single nucleotide polymor sme (SNP)
met: ADME & e ecten vn gm op receptoren
Biophase Site of action
Plasma Matrix die in verband staat met wat er gebeurt op de site of action
- Systemische circulatie ih lichaam:
—> nieren = lter
—> lever (& gut)
- Orale toediening:
- Oesophagus —> maag —> dunne darm: absorptie —> bloedstroom —> lever
(kan gemetaboliseerd w alvorens het systeem te bereiken)
AUC = Area Under Curve = mate vn blootstelling: hoeveel de systemische circulatie bereikt
heeft
= Maximum Tolereerbare Concentratie
= Maximum E ectieve Concentratie
(activiteit / blootstelling hangt af vn MEC)
- Ln(Y₀) —> slope = -K
- Log(Y₀) —> slope = -K/2,303
1
ff fi ffff fi
, - Intraveneuze toediening: (BOLUS)
- Geen absorptie, directe administratie in bloedstroom = biologische beschikbaarheid
- Relatie dosis - blootstelling - e ect:
➡ Dosis vn een bepaalde gm = input
➡ Concentratie in bloed / plasma
➡ Concentratie ad site of action = biophase
➡ E ect (therapeutisch / toxisch)
- Variabiliteit tussen de manier waarop ons lichaam gm absorbeert
= inter & intra-individuele variabiliteit
- Link tussen dosis & uitkomst
- Farmaceutische fase = formulatie
- Disintegratie vd farmaceutische vorm (formulatie)
- Dissolutie vh active product ingredient (API)
- Het formulatie type heeft een impact op het PK pro le
- Snelle dissolutie = snelle absorptie —> lage tmax
—> API moet oplossen voor het geabsorbeerd kan w
- Beïnvloedende factoren:
- Lokale / systemische administratie
- Fysico-chemische eigenschappen
—> partikel grootte, partikel distributie, lipo liciteit, oplosbaarheid, stabiliteit
- Aanwezigheid vn hulpsto en
- Formulatie type
—> tablet, capsule (gecoat of niet), zalf, gel, siroop, suspensie
- Pharmacokinetiscge fase:
- Concentratie: bepaalde relatie met het e ect
- Bloed/plasma/serum: relatief gemakkelijk te bemonsteren
- (Ongebonden = vrij) plasma concentratie: gebruikt als biomerker vr e ecten
- Plasma concentraties: gebruikt om het dosis regime te bepalen
- Therapeutisch venster = range waar het veilig is om het gm te gebruiken
—> ++ e ectiviteit, - - toxiciteit
—> hoe meer datapoints: hoe meer zekerheid
- Large molecules / biologicals:
- Meestal subcutaan / intraveneus
- Target-mediated drug disposition (TMDD)
- Gemodi ceerd ah lichaam eigen onderdelen
- Langere residentie tijd ih lichaam —> totaal verschillende dosis regimes
- Formulaties zijn verschillend —> geen vaste dosis vormen
- Probleem met immunogeneciteit – Anti-Drug-Antibody (ADA)
- Bioanalytisch verschillend
- Bijna geen enkele gm-gm interactie problemen
2
ff fiff ff ff ff fi fi ff
, H2: Toedieningswijzen & doseervormen
1. Overzicht
Systemisch Lokaal
Enteraal (gastro-intestinaal systeem) - Dermaal
- Oraal (per os) - Gevoels-organen
- Sublinguaal - (Intra)nasaal
- Rectaal - Oculair
- Oraal mucosaal
Parenteraal (zonder gastro-intestinaal systeem) - Buccaal (binnenkant kaken)
- Injecties - Rectaal
- Subcutaan - Vaginaal
- Intramusculair - Pulmonaal
- Intraveneus - Intra-articulair
- Intra-arterieel - Epiduraal
- Intraperitoneaal (buikvlies) - Intrathecaal
- Inhalatie (bronchiaal) - Intramammair (vet)
- Transdermaal / percutaan
(TTS = Transdermaal Therapeutisch Systeem)
- (Intra)nasaal
- Vaginaal
—> eliminatie punten
- First pass e ect: lever = hoofd metabolisch orgaan
—> delen vh gm raken gemetaboliseerd = ↓ activiteit
2. Enterale inname
2.1. Orale toediening
- Enzymes versnellen metabolische reacties
- Gm moet de darmwand passeren
- Is ook metabolisch
- Portale ader —> lever
- Farmaceutische fase: granules —> jne partikels —> oplossing
➡ Meest voorkomende moeilijkheid = rst-pass (lever)
2.2. Buccale & sublinguale toediening
- Buccaal = binnenkant kaken, Sublinguaal = onder de tong
—> deel ingeslikt gaat naar de lever
- Mond = hydro el
—> lipo ele onderdelen: snelle actie
- pH: neutraal
—> ↑ saliva = ↓ pH (zuur) = meer secretie
3
fi ff fi fi
, 2.3. Rectale toediening
- Lokale / systemische e ecten, zetpillen & klysma's
- Absorptie via middelste & onderste hemorrhoïdale aders
VOORDELEN NADELEN
- Gedeeltelijk omzeilen rst-pass e ect - Trage & onregelmatige absorptie met grote
- Vermijden vn contact met slijmvlies vn maag interindividuele verschillen
& twaalfvingerige darm —> indomethacine - Veel kleiner absorptieoppervlak ih rectum
vr ontstekingen (colitis ulcerosa) dan id twaalfvingerige darm
- Lokale e ecten oproepen —> mesalazine vr - De contacttijd = variabel & onvoorspelbaar
de behandeling vd ziekte vn Crohn - Grote inter-individuele verschillen in veneuze
- Kan w toegepast wnr het onmogelijk is om drainage vn rectum
gm oraal toe te dienen
—> metoclopramide: emesis behandelen,
in geval vn slikproblemen
—> vr kinderen met status elipepticus
3. Parenteraal
3.1. Intravasculaire administratie
- 100% biologische beschikbaarheid: GEEN absorptie!
- Nadelen:
- Eenmaal geïnjecteerd: moeilijk te verwijderen (in geval v.e. overdosis)
- Anafylactische reacties kunnen zeer sterk zijn
- Risico op embolie
Bolus = intra-arteriaal Infusie = intraveneus
At t₀ —> Cmax At t₀ —> C = 0
—> vloeit langzaam weg: C neemt langzaam af —> niveau stijgt: evenwicht in/uitgang
—> neemt exponentieel af
3.2. Subcutane & intramusculair administratie
- Absorptie beïnvloed door:
- Bloedstroom: beter na IM dan na SC administratie
- Injectie volume
- Viscositeit, pH & bu er capaciteit vd oplossing
- LogP, pKa & MW vh farmacon
- Absorptie IM ↑ : - Absorptie SC ↑ :
- Spieractiviteit - Temperatuur ↑
- Masseren vd injectieplaats - Co-administr. vn hyaluronidase
- Absorptie SC ↓ :
- Gelijktijdige toediening (co-administratie) v.e. vasoconstrictor
4
ff ff fiff ff
