MEDICINALE CHEMIE
Deel 1
1. ACETYLCHOLINE EN DE CHOLINERGE RECEPTOREN
A. Inleiding
- Somatisch (willekeurig) zenuwstelsel: beweging = bewust
- 1-neuron-systeem: ruggenwervel —> skeletspieren
- Acetylcholine = NT vrijgesteld thv skeletspieren —> stimulatie nicotinereceptoren
—> gekoppeld aan ionkanaal (muscarine niet)
- Autonoom (onwillekeurig) zenuwstelsel: onbewust (geen inspanning)
- Sympathisch = primitief: voorbereiding op actie, energie ( ght/ ight respons)
- 2-neuron-systeem: (2de langer dan 1ste)
- Noradrenaline (NT) = vrijgesteld aan eindorgaan
- Acetylcholine (NT) = vrijgesteld in synaps / Ganglion = ruimte tussen 2 neuronen
—> stimulatie nicotinereceptoren thv bijniermerg
—> prod. adrenaline (hormoon = circulatie via bloed) —> inwerking op adrenerge x
- Parasympatisch: vernauwing luchtwegen, prod. verteringssappen, gladde spieren darm
- 2-neuron-systeem: (1ste langer dan 2de)
- Acetylcholine (NT) —> stimulatie muscarinereceptoren
- Axonen: vrijstelling bepaalde NT
- Neuronen: gespecialiseerd in vrijstelling versch NT
Stimulatie sympathisch Stimulatie para sympathisch
- Dilatatie pupil (iris) - Constructie pupil (iris)
- Platte lens oog - Bolle lens oog
- Snellere hartslag, meer kracht contractie - Tragere hartslag (minder belang pompen)
- ↓ Motiliteit GI-systeem (weinig belang E naar - ↑ Motiliteit GI-systeem (vertering: E naar
maag: nodig voor ght/ ight) maag nodig)
- Dilatatie longen - Constrictie longen
- Secretie maagzuur: weinig enzymen - Secretie maagzuur: veel enzymen
- Vasocons = minder secretie speeksel - Meer secretie speeksel met veel enzymen
- Meer secretie zweet
B. Neurotransmissieproces
- Bescherming NT: tegen enzymes gespecialiseerd in afbraak: NT laten opnemen in
vesikels in presynaptische neuronen (NT = labiel: vrij kort T1/2)
1. Opname choline dr transporters id cel: hoge a niteit = Na⁺-afhankelijk (verzadigbaar)
2. Synthese acetylcholine dr enzym: choline, acetylCoA + choline-acetyltransferase
3. Presynaptische vrijstelling NT: neuron geactiveerd dr actiepot. —> neuron stelt NT vrij
—> in ux Ca²⁺ in neuron —> signaal vesikels: versmelting met celmembraan
—> vrijstelling NT in ruimte tussen presynaptisch neuron & cel die eronder ligt
(vb: opspanning skeletspiercel)
4. Synaptische vrijstelling NT: stimulatie nicotinereceptor
—> opening ion-kanaal —> in ux natrium-ionen
5. Depolarisatie (lading binnenkant membraan: negatief —> omkering spanning)
6. Acetylcholinesterase: splitsing / afbraak acetylcholine —> choline + acetaat
- Recyclage choline: w opgenomen in presynaptische cellen
—> hergebruikt vr aanmaak acetylcholine
1
fl fi fl fl ffi fi fl
, - GM kunnen op versch stadia interfereren:
3. Botox: verlamming kleine spiertjes = toxine: verhindert vrijstelling AT
—> geen versmelting vesikels met celmembraan
4. Nicotine-receptoren:
5. Depolarisatie, ionentransport
6. Inhibitors acetylcholinesterase: alzheimer = in bepaalde hersengebieden: te weinig
acetylcholine —> minder snelle afbraak: inhibitie esterase
- Natuurproducten:
- Atropine = antagonist muscarine-receptoren (herken structuur acetylcholine)
- Tubocurarine = antagonist nicotine-receptoren: skeletspieren + tussen 2 neuronen
—> nicotine zorgt vr activatie 2de neuron
Nicotine (Nicotiana tabacum) Muscarine (Amanita muscaria)
Tubocurarine (Chondodendron
Atropine (Atropa belladonna)
tomentosum)
C. Nicotinereceptor
- 5 sub-eenheden: altijd α-sub-eenheden (veel versch)
- Ook versch combinaties α, β, δ, γ —> niet 1 mogelijke nicotinereceptor
- Interfereren: antagonist maken die selectief is vr de receptor dat je wil moduleren
- Ingebed in celmembraan
- Bindingsplaats acetylcholine / nicotine = op grens vn 1 vd α & een andere sub-eenheid
- Cys-loop-superfamilie ion-kanalen = alle receptoren gekenmerkt dr loop: verbinding 2
cys-residuen op α-sub-eenheid (op 13 AZ vn elkaar) —> dr oxidate: S-S brug
- Verslaving aan nicotine: vrijstelling dopamine in beloningscentrum dr α4 & β2 sub-
eenheden in CZS
- DMPP = DiMethylPhenylPiperazine
- Subunit = proteïne dat 4x dr celmembraan gaat
—> N-terminus: intracellulair & C-terminus: extracellulair
- Ion-kanaal vorming:
- M2-gedeeltes = binnenkant receptor —> bepaling dat receptor selectief is vr Na⁺:
stimulatie receptor = conformationele verandering = receptor open
- Diameter ion-kanaal + aard AZ die voorkomen aan binnenkant bepalen selectiviteit
- Conc Na⁺: buiten > binnen : in ux = buiten nr binnen —> depolarisatie
- Toestanden receptor:
- Rust = receptor niet actief, kanaal gesloten —> a niteit vr agonisten laag
- Actief = receptor geactiveerd, kanaal open (binding agonist) —> a niteit agonisten laag
- Ongevoelig = dr continue activatie receptor, kanaal gesloten: receptor ongevoelig vr
verdere activatie (fosforylering intracel. loops) —> a niteit agonisten hoog
- Inactief
2
fl ffi ffi ffi
, D. Muscarinereceptor
- G-proteïne-gekoppelde receptoren: m1 (M1), m2 (M2), m3 (M3), m4 (M4), m5
- Oneven: aan Gq-proteine —> ↑ fosfolipase C —> + inotroop = ↑ contractiekracht
- Even: aan Gi-proteine —> ↓ adenylaatcyclse —> - inotroop = ↓ contractiekracht
- Hart: koppeling met K⁺-kanalen: opening —> e ux K⁺ = uit cel —> hyperpolarisatie
(↑ spanning over membraan) = ↓ hartfunctie
- Interacties loops-acetylcholine:
- III: Asp met carbonzuur: ionische interactie
- OH-functies: H-brugvorming
- M1-Receptor
- Cerebrale cortex, hippocampus, maag
- Rol bij leerproces, geheugen
- Ulcus pepticum: M1-antagonisten: (hoge a niteit) pirenzepine, telenzepine
- Alzheimer: onvoldoende acetylcholine in hersenen: xanomeline = M1-agonist
—> nu op markt: afbraak tegengaan = inhibitie acetylcholinesterase
- Maagzweren: acetylcholine betrokken bij regulatie maagzuursecretie xanomeline
—> onderdrukking: pirenzepine = M1-antagonist
- Parkinson: onevenwicht NT: bepaalde hersengebieden te weinig dopamine & teveel
acetylcholine —> tremor: M1-antagonist
- COPD: bij rokers / jn stof (bakkers) —> stimulatie PZS dr acetylcholine = constrictie
longen: M1-antagonist
- Schizofrenie: combinatie-GM= xanomeline + trospium
Pirenzepine - Xanomeline = agonist: nevenwerkingen voor GI-stelsel —> verdeeld zich overal
- Trospium = antagonist (lijkt op atropine): N met 4 substituenten = quaternair
ammoniumzout: altijd + geladen —> kan niet door bloed-hersenbarrière: agonist
—> kan enkel peri eer werken: ongewenste GI-e ecten w tegengehouden
- M2-Receptor
- Hart, CZS
- Aan start van cholinerge banen (cellich) >< M1
- Vertraging vh hart
- Thermostaat: stimulatie presynaptische receptor: boodschap aan neuron
—> stop productie acetylcholine
- Tachyaritmie = te snel slaan hart: M2-agonist: coronaire hartziekten
- Bradyaritmie = te traag slaan hart: M2-antagonist
- Alzheimer: blokkage presynaptisch M2-receptoren —> neuron denkt dat er weinig
acetylcholine aanwezig is => aanmaak (enkel vr nog intacte cholinerge neuronen)
- Subtiele modi caties antagonisten (zijketen) —> selectiviteit vr 1 vd receptoren
- M3-Receptor
- CZS, samentrekking gladde spieren, stimulatie klieren
- Anticholinerge e ecten = antagonistisch thv muscarine-receptor: vaak droge mond
- M3-agonist: bij atonie van GI-kanaal & urineblaas = te weinig motiliteit darmen (na
operatie)
- M3-antagonist: hyperactiviteit gladde spieren (krampen), overm. kliersecreties, COPD
- Selectieve M3-antagonist: overactieve blaas (incontinentie) —> na menopauze
darifenacine
3
fi ff fifi ffi ffl ff ♥︎♥︎
, E. Structuur van acetylcholine
- Flexibele NT —> veel roteerbare bindingen: versch conformaties (afhk vn hoek)
—> 1 NT kan versch receptoren stimuleren
- Entropieverlies GM (rigide) aan receptor < endogene, exibele NT:
van veel mogelijke conformaties —> 1 vaste toestand
- Dihydrale torsiehoek = hoek binding —> bepaalde conformatie beschrijven
- Meest stabiele conformatie = trans(3)-gauche(2) = energetisch meest gunstig
- Binding aan muscarine-receptor: trans-trans conformatie = meest gunstig
- Bepaald afstand tussen N & O
- Muscarine: veel rigider —> afstand N-O = met afstand A
(= N-O acetylcholine)
- Nicotine: afstand N⁺—N⁻ = afstand A
- Meest E gunstig: trans-trans conformatie
- Flexibele molecule zal niet altijd binden id beste E-conformatie: binding minder
gunstige conformatie aan muscarine receptoren —> interacties (H-bruggen) die zullen
compenseren vr beetje extra E die nodig is om molecule id conformatie te wringen:
- E ecten: niet alleen dr activatie receptor, kan ook dr vb inhibitie afbraak acetylcholine
4
ff
fl
Deel 1
1. ACETYLCHOLINE EN DE CHOLINERGE RECEPTOREN
A. Inleiding
- Somatisch (willekeurig) zenuwstelsel: beweging = bewust
- 1-neuron-systeem: ruggenwervel —> skeletspieren
- Acetylcholine = NT vrijgesteld thv skeletspieren —> stimulatie nicotinereceptoren
—> gekoppeld aan ionkanaal (muscarine niet)
- Autonoom (onwillekeurig) zenuwstelsel: onbewust (geen inspanning)
- Sympathisch = primitief: voorbereiding op actie, energie ( ght/ ight respons)
- 2-neuron-systeem: (2de langer dan 1ste)
- Noradrenaline (NT) = vrijgesteld aan eindorgaan
- Acetylcholine (NT) = vrijgesteld in synaps / Ganglion = ruimte tussen 2 neuronen
—> stimulatie nicotinereceptoren thv bijniermerg
—> prod. adrenaline (hormoon = circulatie via bloed) —> inwerking op adrenerge x
- Parasympatisch: vernauwing luchtwegen, prod. verteringssappen, gladde spieren darm
- 2-neuron-systeem: (1ste langer dan 2de)
- Acetylcholine (NT) —> stimulatie muscarinereceptoren
- Axonen: vrijstelling bepaalde NT
- Neuronen: gespecialiseerd in vrijstelling versch NT
Stimulatie sympathisch Stimulatie para sympathisch
- Dilatatie pupil (iris) - Constructie pupil (iris)
- Platte lens oog - Bolle lens oog
- Snellere hartslag, meer kracht contractie - Tragere hartslag (minder belang pompen)
- ↓ Motiliteit GI-systeem (weinig belang E naar - ↑ Motiliteit GI-systeem (vertering: E naar
maag: nodig voor ght/ ight) maag nodig)
- Dilatatie longen - Constrictie longen
- Secretie maagzuur: weinig enzymen - Secretie maagzuur: veel enzymen
- Vasocons = minder secretie speeksel - Meer secretie speeksel met veel enzymen
- Meer secretie zweet
B. Neurotransmissieproces
- Bescherming NT: tegen enzymes gespecialiseerd in afbraak: NT laten opnemen in
vesikels in presynaptische neuronen (NT = labiel: vrij kort T1/2)
1. Opname choline dr transporters id cel: hoge a niteit = Na⁺-afhankelijk (verzadigbaar)
2. Synthese acetylcholine dr enzym: choline, acetylCoA + choline-acetyltransferase
3. Presynaptische vrijstelling NT: neuron geactiveerd dr actiepot. —> neuron stelt NT vrij
—> in ux Ca²⁺ in neuron —> signaal vesikels: versmelting met celmembraan
—> vrijstelling NT in ruimte tussen presynaptisch neuron & cel die eronder ligt
(vb: opspanning skeletspiercel)
4. Synaptische vrijstelling NT: stimulatie nicotinereceptor
—> opening ion-kanaal —> in ux natrium-ionen
5. Depolarisatie (lading binnenkant membraan: negatief —> omkering spanning)
6. Acetylcholinesterase: splitsing / afbraak acetylcholine —> choline + acetaat
- Recyclage choline: w opgenomen in presynaptische cellen
—> hergebruikt vr aanmaak acetylcholine
1
fl fi fl fl ffi fi fl
, - GM kunnen op versch stadia interfereren:
3. Botox: verlamming kleine spiertjes = toxine: verhindert vrijstelling AT
—> geen versmelting vesikels met celmembraan
4. Nicotine-receptoren:
5. Depolarisatie, ionentransport
6. Inhibitors acetylcholinesterase: alzheimer = in bepaalde hersengebieden: te weinig
acetylcholine —> minder snelle afbraak: inhibitie esterase
- Natuurproducten:
- Atropine = antagonist muscarine-receptoren (herken structuur acetylcholine)
- Tubocurarine = antagonist nicotine-receptoren: skeletspieren + tussen 2 neuronen
—> nicotine zorgt vr activatie 2de neuron
Nicotine (Nicotiana tabacum) Muscarine (Amanita muscaria)
Tubocurarine (Chondodendron
Atropine (Atropa belladonna)
tomentosum)
C. Nicotinereceptor
- 5 sub-eenheden: altijd α-sub-eenheden (veel versch)
- Ook versch combinaties α, β, δ, γ —> niet 1 mogelijke nicotinereceptor
- Interfereren: antagonist maken die selectief is vr de receptor dat je wil moduleren
- Ingebed in celmembraan
- Bindingsplaats acetylcholine / nicotine = op grens vn 1 vd α & een andere sub-eenheid
- Cys-loop-superfamilie ion-kanalen = alle receptoren gekenmerkt dr loop: verbinding 2
cys-residuen op α-sub-eenheid (op 13 AZ vn elkaar) —> dr oxidate: S-S brug
- Verslaving aan nicotine: vrijstelling dopamine in beloningscentrum dr α4 & β2 sub-
eenheden in CZS
- DMPP = DiMethylPhenylPiperazine
- Subunit = proteïne dat 4x dr celmembraan gaat
—> N-terminus: intracellulair & C-terminus: extracellulair
- Ion-kanaal vorming:
- M2-gedeeltes = binnenkant receptor —> bepaling dat receptor selectief is vr Na⁺:
stimulatie receptor = conformationele verandering = receptor open
- Diameter ion-kanaal + aard AZ die voorkomen aan binnenkant bepalen selectiviteit
- Conc Na⁺: buiten > binnen : in ux = buiten nr binnen —> depolarisatie
- Toestanden receptor:
- Rust = receptor niet actief, kanaal gesloten —> a niteit vr agonisten laag
- Actief = receptor geactiveerd, kanaal open (binding agonist) —> a niteit agonisten laag
- Ongevoelig = dr continue activatie receptor, kanaal gesloten: receptor ongevoelig vr
verdere activatie (fosforylering intracel. loops) —> a niteit agonisten hoog
- Inactief
2
fl ffi ffi ffi
, D. Muscarinereceptor
- G-proteïne-gekoppelde receptoren: m1 (M1), m2 (M2), m3 (M3), m4 (M4), m5
- Oneven: aan Gq-proteine —> ↑ fosfolipase C —> + inotroop = ↑ contractiekracht
- Even: aan Gi-proteine —> ↓ adenylaatcyclse —> - inotroop = ↓ contractiekracht
- Hart: koppeling met K⁺-kanalen: opening —> e ux K⁺ = uit cel —> hyperpolarisatie
(↑ spanning over membraan) = ↓ hartfunctie
- Interacties loops-acetylcholine:
- III: Asp met carbonzuur: ionische interactie
- OH-functies: H-brugvorming
- M1-Receptor
- Cerebrale cortex, hippocampus, maag
- Rol bij leerproces, geheugen
- Ulcus pepticum: M1-antagonisten: (hoge a niteit) pirenzepine, telenzepine
- Alzheimer: onvoldoende acetylcholine in hersenen: xanomeline = M1-agonist
—> nu op markt: afbraak tegengaan = inhibitie acetylcholinesterase
- Maagzweren: acetylcholine betrokken bij regulatie maagzuursecretie xanomeline
—> onderdrukking: pirenzepine = M1-antagonist
- Parkinson: onevenwicht NT: bepaalde hersengebieden te weinig dopamine & teveel
acetylcholine —> tremor: M1-antagonist
- COPD: bij rokers / jn stof (bakkers) —> stimulatie PZS dr acetylcholine = constrictie
longen: M1-antagonist
- Schizofrenie: combinatie-GM= xanomeline + trospium
Pirenzepine - Xanomeline = agonist: nevenwerkingen voor GI-stelsel —> verdeeld zich overal
- Trospium = antagonist (lijkt op atropine): N met 4 substituenten = quaternair
ammoniumzout: altijd + geladen —> kan niet door bloed-hersenbarrière: agonist
—> kan enkel peri eer werken: ongewenste GI-e ecten w tegengehouden
- M2-Receptor
- Hart, CZS
- Aan start van cholinerge banen (cellich) >< M1
- Vertraging vh hart
- Thermostaat: stimulatie presynaptische receptor: boodschap aan neuron
—> stop productie acetylcholine
- Tachyaritmie = te snel slaan hart: M2-agonist: coronaire hartziekten
- Bradyaritmie = te traag slaan hart: M2-antagonist
- Alzheimer: blokkage presynaptisch M2-receptoren —> neuron denkt dat er weinig
acetylcholine aanwezig is => aanmaak (enkel vr nog intacte cholinerge neuronen)
- Subtiele modi caties antagonisten (zijketen) —> selectiviteit vr 1 vd receptoren
- M3-Receptor
- CZS, samentrekking gladde spieren, stimulatie klieren
- Anticholinerge e ecten = antagonistisch thv muscarine-receptor: vaak droge mond
- M3-agonist: bij atonie van GI-kanaal & urineblaas = te weinig motiliteit darmen (na
operatie)
- M3-antagonist: hyperactiviteit gladde spieren (krampen), overm. kliersecreties, COPD
- Selectieve M3-antagonist: overactieve blaas (incontinentie) —> na menopauze
darifenacine
3
fi ff fifi ffi ffl ff ♥︎♥︎
, E. Structuur van acetylcholine
- Flexibele NT —> veel roteerbare bindingen: versch conformaties (afhk vn hoek)
—> 1 NT kan versch receptoren stimuleren
- Entropieverlies GM (rigide) aan receptor < endogene, exibele NT:
van veel mogelijke conformaties —> 1 vaste toestand
- Dihydrale torsiehoek = hoek binding —> bepaalde conformatie beschrijven
- Meest stabiele conformatie = trans(3)-gauche(2) = energetisch meest gunstig
- Binding aan muscarine-receptor: trans-trans conformatie = meest gunstig
- Bepaald afstand tussen N & O
- Muscarine: veel rigider —> afstand N-O = met afstand A
(= N-O acetylcholine)
- Nicotine: afstand N⁺—N⁻ = afstand A
- Meest E gunstig: trans-trans conformatie
- Flexibele molecule zal niet altijd binden id beste E-conformatie: binding minder
gunstige conformatie aan muscarine receptoren —> interacties (H-bruggen) die zullen
compenseren vr beetje extra E die nodig is om molecule id conformatie te wringen:
- E ecten: niet alleen dr activatie receptor, kan ook dr vb inhibitie afbraak acetylcholine
4
ff
fl
