Algemene farmacologie, toxicologie en teratologie 2
Inhoud
Week 1 ..................................................................................................................... 2
Farmacodynamiek (Tine Pairon) ............................................................................... 2
Week 2 ................................................................................................................... 30
Anesthesiologie (Mark vande Velde) ....................................................................... 30
Schadelijke stoffen (Els Driessen) ............................................................................ 53
Farmacodynamiek (Tine Pairon) ............................................................................. 67
1
,Week 1
Farmacodynamiek (Tine Pairon)
Het geneesmiddel: definitie en oorsprong
Wet op de Geneesmiddelenvoorziening (KB 25 maart 1964)
“Elke substantie of samenstelling van substanties, welke bestemd is te worden gebruikt of op
enigerlei wijze wordt aangeduid of voorgesteld als zijnde geschikt voor:
1. Het genezen, lenigen (= verzachten) of voorkomen van enige aandoening, ziekte,
ziekteverschijnsel, pijn, verwonding of gebrek bij de mens
2. Het herstellen, verbeteren of wijzigen van het functioneren van organen bij de mens
3. Het stellen van een medische diagnose door toediening aan of aanwending bij de
mens” (zoals contrastvloeistof)
Onder substantie wordt verstaan: stof van menselijke, dierlijke, plantaardige, minerale of
chemische oorsprong, daaronder begrepen dieren, planten, delen van planten, mineralen,
micro-organismen
Een aantal producten worden aan geneesmiddelen gelijkgesteld:
• Steriele producten zoals wondzorgmateriaal
• Radiofarmaca bijvoorbeeld contraststoffen
• Implantaten bijvoorbeeld protheses, stents, pacemaker
• Dieetproducten bijvoorbeeld totale parenterale nutritie
• Geneesmiddelen voor klinische studies (nog niet op de markt)
“Pharmakon” → Grieken
• Tovermiddel → giftig kruid → geneesmiddel
• De grens tussen geneesmiddel en toxische stof is soms heel klein
o Alles hangt af van de dosis die toegediend wordt!
o Dosis sola facit venenum – Paracelsus (alleen de hoeveelheid maakt het
vergif) (elk middel is giftig maar alleen de dosis maakt het vergif)
o Het eerste basisprincipe van de toxicologie is dat vrijwel iedere stof, die in
overmaat aanwezig is, schadelijk kan zijn
Geneesmiddelen geïsoleerd uit planten en schimmels:
• Penicilline (antibioticum): uit Penicillium
• Digoxine/digitoxine (anti-aritmicum): uit Digitalis purpurea of vingerhoedskruid
• Morfine (pijnstilling): uit Papaver somniferum of slaapbol
• Paclitaxel (borsttumoren): uit Taxus brevifolia
Ontdekking van geneesmiddelen:
• Toeval of ‘Serendipity’: geneesmiddelen ontdekt en geïsoleerd uit planten, dieren en
schimmels (deze zijn per toeval ontdekt)
o De ontdekking van LSD
o Het gebruik van bloedverdunners (stolling komt niet op gang)
o Penicilline
2
, • ‘Trial and error’: nieuwe moleculen worden gescreend op mogelijke activiteit
• ‘Me too’ geneesmiddelen: kleine veranderingen aan bestaande moleculen: zelfde
werking, bijwerkingen en indicaties (proberen bestaand medicijn te verbeteren)
o Economisch belang!
▪ Je mag als je een geneesmiddel op de markt brengt maar 10 jaar als
enige fabrikant bestaan, als je kleine veranderingen aanbrengt om
bijvoorbeeld bijwerkingen te verminderen heb je weer 10 jaar een
patent en kun je meer verdienen hieraan
o Ampicilline (Pentrexyl)
o Amoxicilline (Clamoxyl)
▪ Zelfde antibacteriële werking, zelfde nevenwerkingen
▪ In lever wordt clamoxyl gemetaboliseerd naar Pentrexyl
(uiteindelijke actieve stof), maar Clamoxyl wordt beter GI
geresorbeerd (= voordeel)
o Cetirizine
o Isomeren van cetrizine (levocetrizine geeft geen slaperigheid meer)
Hoe worden geneesmiddelen ontwikkeld?
• Vooraleer een geneesmiddel op de markt komt moet de veiligheid en werkzaamheid
aangetoond worden
• Er moet altijd een overweging worden gemaakt met hoe goed het werkt en wat de
bijwerkingen zijn (chemo geeft haaruitval maar mensen gebruiken dit toch)
• Totale ontwikkeling van geneesmiddelen:
o 8-15 jaar
o €800 miljoen
o Voor elke 100.000 onderzochte moleculen slechts 1 geneesmiddel
gecommercialiseerd (er worden 100.000 moleculen onderzocht en daar komt
maar 1 werkzaam geneesmiddel van op de markt)
Onderverdeling geneesmiddelenontwikkeling in verschillende fasen:
Preklinische fase:
• In vitro screening
• Dierexperimenten – varkens, apen, ratten
• Doel: onderzoek toxiciteit, veiligheid en farmacokinetiek
• Toxiciteit:
o Acute toxiciteit: na éénmalige toediening
o Subacute en chronische toxiciteit
• Teratogeniciteit (moeder niet aangetast maar foetus wel), Mutageniciteit,
Carcinogeniciteit (kankervorming)
3
, Fase I: (Fase 1 en 2 extra goed kennen: verschillen in de fasen kennen en wie hieraan kunnen
deelnemen)
• Kleine groepen (10-100) gezonde vrijwilligers
• ‘Dosis-escalatie’-studie: men vertrekt van zeer lage en veilige dosis, daarna wordt de
dosis geleidelijk aan verhoogd om de maximaal getolereerde dosis te bepalen
• Doel: farmacokinetiek, veiligheid en toxiciteit bepalen in gezonde vrijwilligers
Fase II:
• Kleine groepen patiënten met de ziekte waarvoor het geneesmiddel ontwikkeld
wordt
• Doel:
o Doet het geneesmiddel wat het moet doen?
o Wat is de optimale dosering?
Fase III:
• Grote groepen (500-3000) patiënten
• Meestal multicentrisch, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek
• Doel:
o Doet het geneesmiddel wat het moet doen?
o Is het geneesmiddel superieur boven de bestaande geneesmiddelen?
→ Na fase III is het geneesmiddel klaar voor registratie
Fase IV:
• Farmacovigilantie, post-marketing surveillance of geneesmiddelenbewaking
o Als je medicatie hebt voorgeschreven en je merkt dat er nog niet bekende
bijwerkingen zijn moet je dit hieraan doorgeven
• Zeldzame nevenwerkingen komen pas tot uiting na commercialisatie en blootstelling
aan zeer grote groep van patiënten
• Voorbeelden:
o Softenon tragedie: gebruikt als anti-emeticum en als slaapmiddel tijdens de
zwangerschap: baby’s met malformaties (focomelie)
o Ximelagatran (Exanta): gebruikt als antistollingspreparaat bij majeure
chirurgie: acute hepatitis bij 1 patiënt na langdurig gebruik
o Cerivastatine (Lipobay): gebruikt als hypolipemiërend (cholesterol verlagend)
middel: rhabdomyolyse met acuut nierfalen en overlijden
Classificatie van farmaca:
• Therapeutisch versus Farmacologisch
o Therapeutische classificatie:
▪ Volgens (algemene) werking van het geneesmiddel op het lichaam
▪ “Brede”, weinig specifieke indeling
• Antihypertensiva, antidiabetica, antibiotica, anti-epileptica
▪ Grote variabiliteit aan nevenwerkingen
o Farmacologische classificatie:
▪ Volgens biochemisch werkingsmechanisme
▪ “Smallere”, meer specifieke indeling
• Antihypertensiva (betablokkers, calciumblokkers, diuretica,
ACE-inhibitoren)
• Antibiotica (penicillines, tetracyclines, macroliden)
4
Inhoud
Week 1 ..................................................................................................................... 2
Farmacodynamiek (Tine Pairon) ............................................................................... 2
Week 2 ................................................................................................................... 30
Anesthesiologie (Mark vande Velde) ....................................................................... 30
Schadelijke stoffen (Els Driessen) ............................................................................ 53
Farmacodynamiek (Tine Pairon) ............................................................................. 67
1
,Week 1
Farmacodynamiek (Tine Pairon)
Het geneesmiddel: definitie en oorsprong
Wet op de Geneesmiddelenvoorziening (KB 25 maart 1964)
“Elke substantie of samenstelling van substanties, welke bestemd is te worden gebruikt of op
enigerlei wijze wordt aangeduid of voorgesteld als zijnde geschikt voor:
1. Het genezen, lenigen (= verzachten) of voorkomen van enige aandoening, ziekte,
ziekteverschijnsel, pijn, verwonding of gebrek bij de mens
2. Het herstellen, verbeteren of wijzigen van het functioneren van organen bij de mens
3. Het stellen van een medische diagnose door toediening aan of aanwending bij de
mens” (zoals contrastvloeistof)
Onder substantie wordt verstaan: stof van menselijke, dierlijke, plantaardige, minerale of
chemische oorsprong, daaronder begrepen dieren, planten, delen van planten, mineralen,
micro-organismen
Een aantal producten worden aan geneesmiddelen gelijkgesteld:
• Steriele producten zoals wondzorgmateriaal
• Radiofarmaca bijvoorbeeld contraststoffen
• Implantaten bijvoorbeeld protheses, stents, pacemaker
• Dieetproducten bijvoorbeeld totale parenterale nutritie
• Geneesmiddelen voor klinische studies (nog niet op de markt)
“Pharmakon” → Grieken
• Tovermiddel → giftig kruid → geneesmiddel
• De grens tussen geneesmiddel en toxische stof is soms heel klein
o Alles hangt af van de dosis die toegediend wordt!
o Dosis sola facit venenum – Paracelsus (alleen de hoeveelheid maakt het
vergif) (elk middel is giftig maar alleen de dosis maakt het vergif)
o Het eerste basisprincipe van de toxicologie is dat vrijwel iedere stof, die in
overmaat aanwezig is, schadelijk kan zijn
Geneesmiddelen geïsoleerd uit planten en schimmels:
• Penicilline (antibioticum): uit Penicillium
• Digoxine/digitoxine (anti-aritmicum): uit Digitalis purpurea of vingerhoedskruid
• Morfine (pijnstilling): uit Papaver somniferum of slaapbol
• Paclitaxel (borsttumoren): uit Taxus brevifolia
Ontdekking van geneesmiddelen:
• Toeval of ‘Serendipity’: geneesmiddelen ontdekt en geïsoleerd uit planten, dieren en
schimmels (deze zijn per toeval ontdekt)
o De ontdekking van LSD
o Het gebruik van bloedverdunners (stolling komt niet op gang)
o Penicilline
2
, • ‘Trial and error’: nieuwe moleculen worden gescreend op mogelijke activiteit
• ‘Me too’ geneesmiddelen: kleine veranderingen aan bestaande moleculen: zelfde
werking, bijwerkingen en indicaties (proberen bestaand medicijn te verbeteren)
o Economisch belang!
▪ Je mag als je een geneesmiddel op de markt brengt maar 10 jaar als
enige fabrikant bestaan, als je kleine veranderingen aanbrengt om
bijvoorbeeld bijwerkingen te verminderen heb je weer 10 jaar een
patent en kun je meer verdienen hieraan
o Ampicilline (Pentrexyl)
o Amoxicilline (Clamoxyl)
▪ Zelfde antibacteriële werking, zelfde nevenwerkingen
▪ In lever wordt clamoxyl gemetaboliseerd naar Pentrexyl
(uiteindelijke actieve stof), maar Clamoxyl wordt beter GI
geresorbeerd (= voordeel)
o Cetirizine
o Isomeren van cetrizine (levocetrizine geeft geen slaperigheid meer)
Hoe worden geneesmiddelen ontwikkeld?
• Vooraleer een geneesmiddel op de markt komt moet de veiligheid en werkzaamheid
aangetoond worden
• Er moet altijd een overweging worden gemaakt met hoe goed het werkt en wat de
bijwerkingen zijn (chemo geeft haaruitval maar mensen gebruiken dit toch)
• Totale ontwikkeling van geneesmiddelen:
o 8-15 jaar
o €800 miljoen
o Voor elke 100.000 onderzochte moleculen slechts 1 geneesmiddel
gecommercialiseerd (er worden 100.000 moleculen onderzocht en daar komt
maar 1 werkzaam geneesmiddel van op de markt)
Onderverdeling geneesmiddelenontwikkeling in verschillende fasen:
Preklinische fase:
• In vitro screening
• Dierexperimenten – varkens, apen, ratten
• Doel: onderzoek toxiciteit, veiligheid en farmacokinetiek
• Toxiciteit:
o Acute toxiciteit: na éénmalige toediening
o Subacute en chronische toxiciteit
• Teratogeniciteit (moeder niet aangetast maar foetus wel), Mutageniciteit,
Carcinogeniciteit (kankervorming)
3
, Fase I: (Fase 1 en 2 extra goed kennen: verschillen in de fasen kennen en wie hieraan kunnen
deelnemen)
• Kleine groepen (10-100) gezonde vrijwilligers
• ‘Dosis-escalatie’-studie: men vertrekt van zeer lage en veilige dosis, daarna wordt de
dosis geleidelijk aan verhoogd om de maximaal getolereerde dosis te bepalen
• Doel: farmacokinetiek, veiligheid en toxiciteit bepalen in gezonde vrijwilligers
Fase II:
• Kleine groepen patiënten met de ziekte waarvoor het geneesmiddel ontwikkeld
wordt
• Doel:
o Doet het geneesmiddel wat het moet doen?
o Wat is de optimale dosering?
Fase III:
• Grote groepen (500-3000) patiënten
• Meestal multicentrisch, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek
• Doel:
o Doet het geneesmiddel wat het moet doen?
o Is het geneesmiddel superieur boven de bestaande geneesmiddelen?
→ Na fase III is het geneesmiddel klaar voor registratie
Fase IV:
• Farmacovigilantie, post-marketing surveillance of geneesmiddelenbewaking
o Als je medicatie hebt voorgeschreven en je merkt dat er nog niet bekende
bijwerkingen zijn moet je dit hieraan doorgeven
• Zeldzame nevenwerkingen komen pas tot uiting na commercialisatie en blootstelling
aan zeer grote groep van patiënten
• Voorbeelden:
o Softenon tragedie: gebruikt als anti-emeticum en als slaapmiddel tijdens de
zwangerschap: baby’s met malformaties (focomelie)
o Ximelagatran (Exanta): gebruikt als antistollingspreparaat bij majeure
chirurgie: acute hepatitis bij 1 patiënt na langdurig gebruik
o Cerivastatine (Lipobay): gebruikt als hypolipemiërend (cholesterol verlagend)
middel: rhabdomyolyse met acuut nierfalen en overlijden
Classificatie van farmaca:
• Therapeutisch versus Farmacologisch
o Therapeutische classificatie:
▪ Volgens (algemene) werking van het geneesmiddel op het lichaam
▪ “Brede”, weinig specifieke indeling
• Antihypertensiva, antidiabetica, antibiotica, anti-epileptica
▪ Grote variabiliteit aan nevenwerkingen
o Farmacologische classificatie:
▪ Volgens biochemisch werkingsmechanisme
▪ “Smallere”, meer specifieke indeling
• Antihypertensiva (betablokkers, calciumblokkers, diuretica,
ACE-inhibitoren)
• Antibiotica (penicillines, tetracyclines, macroliden)
4
