Tentamenstof FA-BA301 -
Autoimmuniteit
Werkcollege 1
De cellen die een gespecialiseerde rol spelen in de
natuurlijke en adaptieve immuunreacties, zijn
fagocyten, dendritische cellen, antigen-specifieke
lymfocyten en verschillende andere leukocyten die
functioneren om antigenen te elimineren.
Het immuunsysteem heeft een effectorfunctie, met
relatief kortlevende effectorcellen. Het uiteindelijke
effect is het elimineren van het antigen. Hieronder
vallen onder andere de macrofagen (vooral late fase
natuurlijke immuunreactie), de CD4+-Th-cellen (zoals
Th1 en 2en CTLs), mestcellen, NK-cellen, plasmacellen
(secretie van antilichamen) en neutrofielen
(fagocytose, d.m.v. lysosomale enzymen). Naast de effectorcellen zijn er ook
geheugencellen.
De macrofagen (fagocytose, APC), dendritische cellen (APC) en neutrofielen
(fagocytose) dienen als sensorcellen. Macrofagen bevatten receptoren voor
verschillende stoffen, om deze vervolgens te kunnen internaliseren en
fagocyteren. Neutrofielen produceren ook granules en antimicrobiële stoffen
welke extracellulaire microben vernietigen, maar ook gezond weefsel
beschadigen.
Macrofagen worden gestimuleerd door bacteriën om cytokines en chemokines af
te geven, welke zorgen voor vasodilatatie en toegenomen vasculaire
permeabiliteit (roodheid, hitte en zwelling). Vervolgens komen er inflammatoire
cellen het weefsel in welke mediatoren vrijlaten, wat de pijn veroorzaakt. Ook
verhoogt de expressie van moleculen nodig voor T-celactivatie (o.a. B7). Ook
produceren macrofagen NO en ROS.
De cellen worden onderverdeeld over het natuurlijke en adaptieve
immuunsysteem. Binnen het natuurlijke immuunsysteem zitten de macrofagen,
DCs, mestcellen, NK-cellen, neutrofielen en andere granulocyten. Het adaptieve
immuunsysteem bevat de T- en B-cellen.
Deze cellen ontstaan bijna allemaal uit hematopoietische stamcellen (HSCs) in
het beenmerg. Immuuncellen worden verder geclassificeerd als myeloidcellen,
zoals fagocyten en (meeste) dendritische cellen, en als
lymfoïde cellen, dus alle lymfocyten. De expressie van
verschillende membraaneiwitten wordt gebruikt om de
bepaalde populaties van verschillende cellen in het
immuunsysteem te onderscheiden.
Lymfatisch systeem
Het lymfatisch systeem is opgebouwd uit gespecialiseerde
vaten, genaamd lymfevaten, welke vloeistof afvoeren vanuit
de weefsels, en van lymfeknopen tussen de vaten. De vaten
zijn afhankelijk van vloeistof-homeostase. De interstitiële
vloeistof wordt continu gevormd in doorbloede weefsel door
,de beweging van filtraat van plasma uit de haarvaten, en deze snelheid neemt
toe wanneer weefsel is beschadigd of ontstoken. De vloeistof heet lymfe, wat via
afferente en efferente lymfevaten, en via kanaaltjes bij de superior vena cava
(bovenste holle ader) weer in de bloedcirculatie terecht komt. Per dag wordt 2
liter teruggevoerd in de circulatie, verstoring van dit systeem (tumor, parasitaire
infectie) kan zorgen voor weefselzwelling.
Antigenen komen binnen via de huid, het maagdarmkanaal en
ademhalingsstelsel, waarvan het weefselvloeistof wordt afgevoerd via
lymfevaten. De dendritische cellen vangen de microbiële antigenen en gaan het
vatensysteem in, welke migratie wordt begeleid door chemokines geproduceerd
in de knoop. Dit kan ook opgelost zonder DCs. Oplosbare inflammatoire
mediatoren (chemokines en cytokines) van de ontsteking zorgen bij het basale
membraan voor de migratie van DCs in het lymfevat.
In de lymfeknopen zit o.a. de subscapulaire sinus, waarin macrofagen infectieuze
organismen verwijderen. Onder de sinus zit de lymfocyt-rijke cortex, met aan de
buitenkant follikels met B-lymfocyten en hierom de T-cel-zone met ook DCs. De
follikels zitten rond folliculaire dendritische cellen, sommige follikels bevatten
germinale centra, de secundaire follikels met geactiveerde B-cellen. Degene
zonder germinale centra heten de primaire follikels en bevatten de naïeve B-
lymfocyten. Deze centra ontstaan na antigene stimulatie, waarin B-cel
proliferatie, selectie van B-cellen plaatsvindt voor hoge affiniteits antilichamen,
generatie van geheugen B-cellen en (langlevende) plasmacellen plaatsvindt.
De naïeve lymfocyten komen binnen via de slagader, en migreren door de zones
door chemokines die hier geproduceerd worden.
In de milt worden oude en beschadigde bloedcellen en deeltjes (zoals
immuuncomplexen en geopsoniseerde microbes, bijv. met antilichamen)
verwijderd uit de circulatie, maar hier kan ook de adaptieve immuunreactie
geïnitieerd worden tegen de via bloed-overgedragen antigenen. Er bevinden zich
hier ook macrofagen. Zonder milt ben je gevoelig voor verspreide infecties.
Anatomische barrières
Voordat een lichaamsvreemde stof in het lijf is, zal het een barrière over moeten.
O.a. de huid (epidermis), orale mucosa, respiratoire epitheel (bronchiaal met
cilia) of het darmepitheel. Hier zijn vaak antimicrobiële eiwitten om de antigenen
uit te schakelen voordat ze kwaad kunnen doen. Dit zijn bijv. lysosomen, die de
peptidoglycaanlaag van bacteriën vernietigen. Het complementsysteem bevat
verschillende plasmaeiwitten die samenwerken om microben te opsoniseren (via
C3b), de werving van fagocyten naar plaats van infectie te vergroten (via C3a en
C5a) en om soms direct microben te vernietigen (MAC-formatie).
Hierna komt eerst het natuurlijke immuunsysteem. Hierna ontstaat er penetratie
van het epitheel en lokale infectie. Vervolgens komen er via het endotheel
nieuwe immuuncellen “helpen”. Tijdens de adaptieve fase wordt de infectie
geklaard door specifieke antilichamen, T-celafhankelijke macrofaagactivatie en
cytotoxische T-cellen.
Adaptieve immuunsysteem
De B- en T-lymfocyten spelen een centrale rol in
het adaptieve immuunsysteem. Dit systeem
bestaat uit twee delen: de celgemedieerde en
,humorale immuniteit. Bij de celgemedieerde immuniteit zijn de T-cellen
betrokken, welke antigenen herkennen, fagocyten stimuleren of geïnfecteerde
cellen vernietigen (CTLs). Bij de humorale immuniteit herkennen de B-lymfocyten
antigenen (gepresenteerd door CD4+-T-cellen) en prolifereren en differentiëren in
plasmacellen, en geven dan antilichamen af.
, T-cellen
Uit de HSCs ontstaat de lymfoïde precursors (early T-cel precursors, ETPs),
waaruit de pro-T-lymfocyten ontstaan. Dit vindt plaats in het beenmerg. In de
thymus vindt de maturatie plaats van T-lymfocyten van pro- naar onrijpe T-
cellen.
MAMPs zorgen bij dendritische cellen voor de activatie van de TLRs. TLRs op
dendritische cellen induceren de expressie van
CCR7, waardoor de migratie naar de lymfevaten
wordt gestuurd. De presentatie van costimulatoire
moleculen en MHC-moleculen wordt vergroot. De
DCs kunnen in de lymfeknopen naïeve T-cellen
activeren via MHC-TCR (activatie), B7-CD28
(overleving) en de cytokines (differentiatie).
De rijpe T-lymfocyten komen vervolgens in de
bloedbaan, in de lymfe. De activatie vindt pas plaats
na antigenherkenning in de perifere secundaire
lymfoïde organen. Hierna zullen de T-lymfocyten
profileren en differentiëren naar o.a. effector- en geheugen-CD 4+- en CD8+-T-
cellen. De verschillende effector-CD4+-T-cellen zijn …
Th1-cellen ontstaan via de cytokines IL-12 en IFN-γ, en deze cellen zorgen
via de afgifte van IFN-γ, voor het activeren van macrofagen.
((Via FasL kan er apoptose geïnduceerd worden (van macrofagen met
bacteriën erin) en CCL2 zorgt voor de werving van meer macrofagen.))
Th2-cellen ontstaat via IL-4 uit mestcellen (ook IL-25 uit epitheel), en zorgt
voor de afgifte van IL-4 wat B-cellen stimuleert om antilichamen uit te
scheiden, wat bindt aan mestcellen en eosinofielen, zoals IgE. IL-5 wordt
geproduceerd om eosinofielen te activeren (belangrijk tegen
worminfecties). Ook zorgt het voor een alternatieve manier om
macrofagen te activeren. Deze cel is voornamelijk belangrijk bij parasitaire
infecties, het geproduceerde IgE kan aan het parasiet binden en zo
gemakkelijker herkend worden.
Th17-cellen ontstaat uit cytokines als IL-6, IL-1 en TGF-β, welke ontstaan in
reactie tegen bacteriën en schimmels. De cellen maken IL-17, wat zorgt
voor de werving van monocyten en neutrofielen-aanmaak en ook voor de
aanmaak van antimicrobiële peptides. IL-22 wordt geproduceerd in
epitheelweefsel en onderhoudt de epitheel integriteit, door de
herstelreacties te stimuleren, maar ook de
stimulatie van de aanmaak van antimicrobiële
peptides.
T- folliculaire helpercellen (Tfh) bevatten
chemokinereceptor CXCR5, en stimuleren in
de germinale centra de proliferatie van B-
lymfocyten naar plasmacellen door de uitscheiding van IL-21. De productie
van antilichamen wordt ondersteund door Tfh-cellen welke Th-2-cytokines
produceren en verblijven in lymfoïde organen. Ze bevatten CD40L wat
zorgt voor B-cel-proliferatie (eerst naar plasmablasten) en de inductie van
de expressie van enzym AID (nodig voor isotype switching en
affiniteitsrijping). Ze ontstaan door IL-6 en IL-21.
Autoimmuniteit
Werkcollege 1
De cellen die een gespecialiseerde rol spelen in de
natuurlijke en adaptieve immuunreacties, zijn
fagocyten, dendritische cellen, antigen-specifieke
lymfocyten en verschillende andere leukocyten die
functioneren om antigenen te elimineren.
Het immuunsysteem heeft een effectorfunctie, met
relatief kortlevende effectorcellen. Het uiteindelijke
effect is het elimineren van het antigen. Hieronder
vallen onder andere de macrofagen (vooral late fase
natuurlijke immuunreactie), de CD4+-Th-cellen (zoals
Th1 en 2en CTLs), mestcellen, NK-cellen, plasmacellen
(secretie van antilichamen) en neutrofielen
(fagocytose, d.m.v. lysosomale enzymen). Naast de effectorcellen zijn er ook
geheugencellen.
De macrofagen (fagocytose, APC), dendritische cellen (APC) en neutrofielen
(fagocytose) dienen als sensorcellen. Macrofagen bevatten receptoren voor
verschillende stoffen, om deze vervolgens te kunnen internaliseren en
fagocyteren. Neutrofielen produceren ook granules en antimicrobiële stoffen
welke extracellulaire microben vernietigen, maar ook gezond weefsel
beschadigen.
Macrofagen worden gestimuleerd door bacteriën om cytokines en chemokines af
te geven, welke zorgen voor vasodilatatie en toegenomen vasculaire
permeabiliteit (roodheid, hitte en zwelling). Vervolgens komen er inflammatoire
cellen het weefsel in welke mediatoren vrijlaten, wat de pijn veroorzaakt. Ook
verhoogt de expressie van moleculen nodig voor T-celactivatie (o.a. B7). Ook
produceren macrofagen NO en ROS.
De cellen worden onderverdeeld over het natuurlijke en adaptieve
immuunsysteem. Binnen het natuurlijke immuunsysteem zitten de macrofagen,
DCs, mestcellen, NK-cellen, neutrofielen en andere granulocyten. Het adaptieve
immuunsysteem bevat de T- en B-cellen.
Deze cellen ontstaan bijna allemaal uit hematopoietische stamcellen (HSCs) in
het beenmerg. Immuuncellen worden verder geclassificeerd als myeloidcellen,
zoals fagocyten en (meeste) dendritische cellen, en als
lymfoïde cellen, dus alle lymfocyten. De expressie van
verschillende membraaneiwitten wordt gebruikt om de
bepaalde populaties van verschillende cellen in het
immuunsysteem te onderscheiden.
Lymfatisch systeem
Het lymfatisch systeem is opgebouwd uit gespecialiseerde
vaten, genaamd lymfevaten, welke vloeistof afvoeren vanuit
de weefsels, en van lymfeknopen tussen de vaten. De vaten
zijn afhankelijk van vloeistof-homeostase. De interstitiële
vloeistof wordt continu gevormd in doorbloede weefsel door
,de beweging van filtraat van plasma uit de haarvaten, en deze snelheid neemt
toe wanneer weefsel is beschadigd of ontstoken. De vloeistof heet lymfe, wat via
afferente en efferente lymfevaten, en via kanaaltjes bij de superior vena cava
(bovenste holle ader) weer in de bloedcirculatie terecht komt. Per dag wordt 2
liter teruggevoerd in de circulatie, verstoring van dit systeem (tumor, parasitaire
infectie) kan zorgen voor weefselzwelling.
Antigenen komen binnen via de huid, het maagdarmkanaal en
ademhalingsstelsel, waarvan het weefselvloeistof wordt afgevoerd via
lymfevaten. De dendritische cellen vangen de microbiële antigenen en gaan het
vatensysteem in, welke migratie wordt begeleid door chemokines geproduceerd
in de knoop. Dit kan ook opgelost zonder DCs. Oplosbare inflammatoire
mediatoren (chemokines en cytokines) van de ontsteking zorgen bij het basale
membraan voor de migratie van DCs in het lymfevat.
In de lymfeknopen zit o.a. de subscapulaire sinus, waarin macrofagen infectieuze
organismen verwijderen. Onder de sinus zit de lymfocyt-rijke cortex, met aan de
buitenkant follikels met B-lymfocyten en hierom de T-cel-zone met ook DCs. De
follikels zitten rond folliculaire dendritische cellen, sommige follikels bevatten
germinale centra, de secundaire follikels met geactiveerde B-cellen. Degene
zonder germinale centra heten de primaire follikels en bevatten de naïeve B-
lymfocyten. Deze centra ontstaan na antigene stimulatie, waarin B-cel
proliferatie, selectie van B-cellen plaatsvindt voor hoge affiniteits antilichamen,
generatie van geheugen B-cellen en (langlevende) plasmacellen plaatsvindt.
De naïeve lymfocyten komen binnen via de slagader, en migreren door de zones
door chemokines die hier geproduceerd worden.
In de milt worden oude en beschadigde bloedcellen en deeltjes (zoals
immuuncomplexen en geopsoniseerde microbes, bijv. met antilichamen)
verwijderd uit de circulatie, maar hier kan ook de adaptieve immuunreactie
geïnitieerd worden tegen de via bloed-overgedragen antigenen. Er bevinden zich
hier ook macrofagen. Zonder milt ben je gevoelig voor verspreide infecties.
Anatomische barrières
Voordat een lichaamsvreemde stof in het lijf is, zal het een barrière over moeten.
O.a. de huid (epidermis), orale mucosa, respiratoire epitheel (bronchiaal met
cilia) of het darmepitheel. Hier zijn vaak antimicrobiële eiwitten om de antigenen
uit te schakelen voordat ze kwaad kunnen doen. Dit zijn bijv. lysosomen, die de
peptidoglycaanlaag van bacteriën vernietigen. Het complementsysteem bevat
verschillende plasmaeiwitten die samenwerken om microben te opsoniseren (via
C3b), de werving van fagocyten naar plaats van infectie te vergroten (via C3a en
C5a) en om soms direct microben te vernietigen (MAC-formatie).
Hierna komt eerst het natuurlijke immuunsysteem. Hierna ontstaat er penetratie
van het epitheel en lokale infectie. Vervolgens komen er via het endotheel
nieuwe immuuncellen “helpen”. Tijdens de adaptieve fase wordt de infectie
geklaard door specifieke antilichamen, T-celafhankelijke macrofaagactivatie en
cytotoxische T-cellen.
Adaptieve immuunsysteem
De B- en T-lymfocyten spelen een centrale rol in
het adaptieve immuunsysteem. Dit systeem
bestaat uit twee delen: de celgemedieerde en
,humorale immuniteit. Bij de celgemedieerde immuniteit zijn de T-cellen
betrokken, welke antigenen herkennen, fagocyten stimuleren of geïnfecteerde
cellen vernietigen (CTLs). Bij de humorale immuniteit herkennen de B-lymfocyten
antigenen (gepresenteerd door CD4+-T-cellen) en prolifereren en differentiëren in
plasmacellen, en geven dan antilichamen af.
, T-cellen
Uit de HSCs ontstaat de lymfoïde precursors (early T-cel precursors, ETPs),
waaruit de pro-T-lymfocyten ontstaan. Dit vindt plaats in het beenmerg. In de
thymus vindt de maturatie plaats van T-lymfocyten van pro- naar onrijpe T-
cellen.
MAMPs zorgen bij dendritische cellen voor de activatie van de TLRs. TLRs op
dendritische cellen induceren de expressie van
CCR7, waardoor de migratie naar de lymfevaten
wordt gestuurd. De presentatie van costimulatoire
moleculen en MHC-moleculen wordt vergroot. De
DCs kunnen in de lymfeknopen naïeve T-cellen
activeren via MHC-TCR (activatie), B7-CD28
(overleving) en de cytokines (differentiatie).
De rijpe T-lymfocyten komen vervolgens in de
bloedbaan, in de lymfe. De activatie vindt pas plaats
na antigenherkenning in de perifere secundaire
lymfoïde organen. Hierna zullen de T-lymfocyten
profileren en differentiëren naar o.a. effector- en geheugen-CD 4+- en CD8+-T-
cellen. De verschillende effector-CD4+-T-cellen zijn …
Th1-cellen ontstaan via de cytokines IL-12 en IFN-γ, en deze cellen zorgen
via de afgifte van IFN-γ, voor het activeren van macrofagen.
((Via FasL kan er apoptose geïnduceerd worden (van macrofagen met
bacteriën erin) en CCL2 zorgt voor de werving van meer macrofagen.))
Th2-cellen ontstaat via IL-4 uit mestcellen (ook IL-25 uit epitheel), en zorgt
voor de afgifte van IL-4 wat B-cellen stimuleert om antilichamen uit te
scheiden, wat bindt aan mestcellen en eosinofielen, zoals IgE. IL-5 wordt
geproduceerd om eosinofielen te activeren (belangrijk tegen
worminfecties). Ook zorgt het voor een alternatieve manier om
macrofagen te activeren. Deze cel is voornamelijk belangrijk bij parasitaire
infecties, het geproduceerde IgE kan aan het parasiet binden en zo
gemakkelijker herkend worden.
Th17-cellen ontstaat uit cytokines als IL-6, IL-1 en TGF-β, welke ontstaan in
reactie tegen bacteriën en schimmels. De cellen maken IL-17, wat zorgt
voor de werving van monocyten en neutrofielen-aanmaak en ook voor de
aanmaak van antimicrobiële peptides. IL-22 wordt geproduceerd in
epitheelweefsel en onderhoudt de epitheel integriteit, door de
herstelreacties te stimuleren, maar ook de
stimulatie van de aanmaak van antimicrobiële
peptides.
T- folliculaire helpercellen (Tfh) bevatten
chemokinereceptor CXCR5, en stimuleren in
de germinale centra de proliferatie van B-
lymfocyten naar plasmacellen door de uitscheiding van IL-21. De productie
van antilichamen wordt ondersteund door Tfh-cellen welke Th-2-cytokines
produceren en verblijven in lymfoïde organen. Ze bevatten CD40L wat
zorgt voor B-cel-proliferatie (eerst naar plasmablasten) en de inductie van
de expressie van enzym AID (nodig voor isotype switching en
affiniteitsrijping). Ze ontstaan door IL-6 en IL-21.
