1 Inleiding
PRIME (Priority Medicines) = Geneesmiddelen met een hoge medische noodzaak. Ze
krijgen een versnelde toelatingsprocedure van het EMA (European Medicines Agency) om
sneller beschikbaar te zijn voor patiënten met weinig tot geen andere
behandelingsopties.
Orphan Medicines = Ontwikkeld voor zeldzame ziekten. Deze middelen krijgen
voordelen zoals marktexclusiviteit en subsidies om hun ontwikkeling aantrekkelijker te
maken.
Generieken = Exacte kopieën van kleine moleculaire geneesmiddelen waarvan het
patent is verlopen.
Biosimilars = Vergelijkbare versies van biologische geneesmiddelen (grote eiwitten),
maar nooit identiek door de complexiteit van de structuur.
Target binding = Binding aan het beoogde doelwit. Zorgt meestal voor voorspelbare en
gewenste effecten.
Off-target binding = Binding aan een ander, niet bedoelde doelwit. Kan leiden tot
onvoorspelbare of schadelijke bijwerkingen.
Small molecules = Chemisch gesynthetiseerd, vaak oraal beschikbaar. Minder specifiek
dan biologicals, kunnen meerdere targets beïnvloeden. Hierdoor is er meer kans op off-
target effecten.
Biologicals = Specifiek ontworpen om op een bepaald target te werken. Minder off-
target effecten. Toxiciteit kan optreden door de binding aan het target of door
immunologische reacties op de eiwitstructuur zelf (allergische reactie bv.).
Bispecifieke antilichamen (Bispecifics) = Antilichamen waarvan beide armen zich
aan een verschillend doelwit binden. Dit kan effectiever zijn, maar ook complexere
effecten veroorzaken.
ATMP’s (Advanced Therapy Medicinal Products) = gaan rechtstreeks naar de
oorzaak van de ziekte, op genetisch of cellulair niveau en nemen dit weg. Kunnen de
ziekte transformeren of zelfs elimineren door de genetische oorsprong aan te
pakken. Voorbeeld: beïnvloeden van RNA-expressie om foutieve eiwitten niet meer te
laten ontstaan.
Small interfering RNA’s (siRNA’s) = korte stukjes dubbelstrengs RNA die specifiek
binden aan complementair mRNA degradatie mRNA geen aanmaak meer het
corresponderende eiwit.
Pharmaceutical classes = examen (first, second and third wave)
,1.1 Voorbeeld statines vs. PCSK9-inhibitoren vs siRNA
Statines (small molecule) = cholesterolsynthese inhiberen door inhibitie van HMG-CoA-
reductase. Ze hebben een hoge affiniteit voor hun target, maar bij te hoge dosering
kunnen ze ook off-target effecten veroorzaken.
PCSK9-inhibitoren (biological) = LDL-receptoren (LDLR) op hepatocyten binden LDL
(cholesterol) en zorgen voor de internalisatie en verwijdering ervan uit het bloed. Hoe
meer LDLR, hoe lager het cholesterolgehalte in het bloed. PCSK9 is een eiwit dat LDLR
afbreekt na internalisatie, wat leidt tot minder beschikbare receptoren en dus hogere
cholesterolwaarden. Anti-PCSK9-therapieën blokkeren dit proces, waardoor meer LDLR
beschikbaar blijft en meer cholesterol uit het bloed kan worden verwijderd.
siRNA (ATMP) = inhibitie van PCSK9-expressie → minder PCSK9-eiwit → betere
cholesterolhuishouding
2 Overzicht cursus
De ontwikkeling van een geneesmiddel (early phase) kost veel tijd en geld, met een
traject van 10–15 jaar voor discovery en development. Pas na marktintroductie (middle
phase) begint het winst op te leveren. Aangezien het patent 20 jaar duurt en vaak bijna
verloopt tegen de tijd dat het middel op de markt komt, proberen bedrijven de
ontwikkeltijd te verkorten om zo meer winst te kunnen maken binnen de patentperiode.
,Voor elke klinische studie is goedkeuring nodig van twee instanties: een ethisch comité
en de bevoegde autoriteiten. Aanvragen verlopen via het CTIS-platform (clinical trail
information system), dat deze doorstuurt naar beide partijen.
De development loopt van ontdekking tot marktintroductie, met vroege ontwikkeling
waarin veiligheid en werkzaamheid (phase I and II) worden onderzocht. In de late
development (fase III and IV) wordt dit op grotere schaal bevestigd.
Een aanvraag is nodig om het geneesmiddel te mogen commercialiseren; hierbij moet
worden aangetoond dat er een positieve risk-benefit ratio is (klinische studies + post
approval). Na goedkeuring wordt in België onderhandeld over de prijs en terugbetaling —
dit valt onder de post-approval fase.
Ethisch committee(EC)/Institutional review board
(IRB)/Ethical review committee(ERC):
Een onafhankelijk orgaan, bestaande uit medische,
wetenschappelijke en niet-wetenschappelijke leden,
waarvan de verantwoordelijkheid is om de bescherming
van de rechten, veiligheid en het welzijn van menselijke
proefpersonen die deelnemen aan een proef te
waarborgen, onder andere door het beoordelen,
goedkeuren en continu herzien van het proefprotocol
en de wijzigingen daarvan.
3 Drug discovery and design
First-in-class = eerste geneesmiddel dat een bepaald biologisch doelwit aanpakt.
Innovatief en vaak gebaseerd op een nieuw werkingsmechanisme. Fast follower = komt
kort na de first-in-class, lijkt qua werking maar soms met verbeterde eigenschappen
(bijv. minder bijwerkingen). Me-too = één van de vele soortgelijke geneesmiddelen in
dezelfde klasse. Best-in-class = het meest effectieve of veiligste middel binnen een
groep vergelijkbare geneesmiddelen.
Predictieve validiteit houdt in dat resultaten uit bijvoorbeeld diermodellen of celtesten
(preklinisch) goed voorspellen hoe effectief een stof zal zijn in mensen (klinisch). Als een
compound sterke werkzaamheid toont in het lab én later ook in patiënten, dan is er
sprake van hoge predictieve validiteit.
3.1 Target-based VS fenotype discovery (examen = voorbeelden +
voor- en nadelen)
Fenotypische Drug discovery (PDD) = emperische, holistische methode gebaseerd op
waarneembare kenmerken (read-outs) van een organisme (cel, dier).
Bv. in vitro antiproliferation assay (kankermiddel) = cellen worden gekweekt die normaal blijven
delen (prolifereren). Als je een teststof toevoegt die dit proces remt, blijven er minder levende
cellen over. Een kleurstof wordt toegevoegd die door enzymen in levende cellen wordt omgezet
in een paarse kleur. Hoe minder cellen, hoe lichter de kleur → hoe sterker het effect van het
medicijn.
, Bv. in vivo antitumoral assay = group without and with medication Twee groepen
proefdieren: één met en één zonder toediening van het geneesmiddel. De tumorgroei
wordt over tijd gemeten. Tumoren groeien bij beide groepen, maar langzamer of minder
sterk bij de behandelde groep → indicatie van werkzaamheid van het middel.
Doelwit-onafhankelijke benadering = kennis van pathomechanistische details zijn niet
noodzakelijk. (zie verder)
Grotere kans op first-in-class medicatie (door dat je nieuwe targets kunt vinden)
Ook in vivo (dier) waardoor indirect ADME-eigenschappen getest worden (<-> cel)
Positieve resultaten kunnen effectiever vertaald worden naar een therapeutisch effect
Geen kennis van het doelwit/gelimiteerde kennis van het moleculair mechanisme, hoe
optimaliseer je dan de structuur? De mechanism of molecular action (MMOA) moet erna dus
nog bepaald worden.
Vaak “low throughput” (in vivo): lage verwerkingssnelheid / weinig simultane tests mogelijk
Target-based Drug Discovery (TDD) = rationele, moleculaire methode gebaseerd op kennis van
het pathomechanisme. Start met fundamenteel biomedisch onderzoek wat leidt tot
gepubliceerde data en een doelwit. Algemeen komen er meer drugs op de markt door target.
Bv. in vitro kinase assay = een kinase, polypeptide en ATP worden gecombineerd. De kinase
voegt een fosfaatgroep toe aan het polypeptide, wat zichtbaar wordt door een gemerkte
monoklonale antilichaam (mAb). Als een medicijn de kinase remt, wordt er geen fosfaat
toegevoegd en dus geen kleur zichtbaar. Minder kleur betekent een sterkere remming van de
kinase.
High throughput mogelijk
Inzetten van moleculaire en chemische kennis om specifieke hypothese te testen
Monoclonale antilichamen-benadering mogelijk
Intellecuteel aantrekkelijk door rationele aanpak
Zeker zijn van je target (validatie nodig) + uitvinden of het doelwit relevant is in een bredere
context
In silico drug design = als je een hit vindt wordt in silico belangrijk hoe kan deze hit
binden op zijn target? Als je dat begrijpt kan je de structuur verbeteren.
Een fenotypische geneesmiddelontdekking (PDD) heeft een hoge voorspellende waarde
(dat een GM ook effectief en veilig zal zijn bij mensen, is lager dan target door oa
onbekende MMOA) wanneer er sprake is van een “chain of translatability”. Dit houdt in
dat er een gedeelde mechanistische basis is tussen het preklinisch ziektemodel en de
menselijke pathofysiologie (constructvaliditeit, bv. epilepsie patiënt met een bepaald
mutatie, die je ook kunt targetten in een dier dan hebben ze dezelfde construct
validiteit), én tussen wat in het labo gemeten wordt en het klinische ziekte-eindpunt
(face-validiteit, bv. epileptische aanval in preclinical model en patiënt).
PRIME (Priority Medicines) = Geneesmiddelen met een hoge medische noodzaak. Ze
krijgen een versnelde toelatingsprocedure van het EMA (European Medicines Agency) om
sneller beschikbaar te zijn voor patiënten met weinig tot geen andere
behandelingsopties.
Orphan Medicines = Ontwikkeld voor zeldzame ziekten. Deze middelen krijgen
voordelen zoals marktexclusiviteit en subsidies om hun ontwikkeling aantrekkelijker te
maken.
Generieken = Exacte kopieën van kleine moleculaire geneesmiddelen waarvan het
patent is verlopen.
Biosimilars = Vergelijkbare versies van biologische geneesmiddelen (grote eiwitten),
maar nooit identiek door de complexiteit van de structuur.
Target binding = Binding aan het beoogde doelwit. Zorgt meestal voor voorspelbare en
gewenste effecten.
Off-target binding = Binding aan een ander, niet bedoelde doelwit. Kan leiden tot
onvoorspelbare of schadelijke bijwerkingen.
Small molecules = Chemisch gesynthetiseerd, vaak oraal beschikbaar. Minder specifiek
dan biologicals, kunnen meerdere targets beïnvloeden. Hierdoor is er meer kans op off-
target effecten.
Biologicals = Specifiek ontworpen om op een bepaald target te werken. Minder off-
target effecten. Toxiciteit kan optreden door de binding aan het target of door
immunologische reacties op de eiwitstructuur zelf (allergische reactie bv.).
Bispecifieke antilichamen (Bispecifics) = Antilichamen waarvan beide armen zich
aan een verschillend doelwit binden. Dit kan effectiever zijn, maar ook complexere
effecten veroorzaken.
ATMP’s (Advanced Therapy Medicinal Products) = gaan rechtstreeks naar de
oorzaak van de ziekte, op genetisch of cellulair niveau en nemen dit weg. Kunnen de
ziekte transformeren of zelfs elimineren door de genetische oorsprong aan te
pakken. Voorbeeld: beïnvloeden van RNA-expressie om foutieve eiwitten niet meer te
laten ontstaan.
Small interfering RNA’s (siRNA’s) = korte stukjes dubbelstrengs RNA die specifiek
binden aan complementair mRNA degradatie mRNA geen aanmaak meer het
corresponderende eiwit.
Pharmaceutical classes = examen (first, second and third wave)
,1.1 Voorbeeld statines vs. PCSK9-inhibitoren vs siRNA
Statines (small molecule) = cholesterolsynthese inhiberen door inhibitie van HMG-CoA-
reductase. Ze hebben een hoge affiniteit voor hun target, maar bij te hoge dosering
kunnen ze ook off-target effecten veroorzaken.
PCSK9-inhibitoren (biological) = LDL-receptoren (LDLR) op hepatocyten binden LDL
(cholesterol) en zorgen voor de internalisatie en verwijdering ervan uit het bloed. Hoe
meer LDLR, hoe lager het cholesterolgehalte in het bloed. PCSK9 is een eiwit dat LDLR
afbreekt na internalisatie, wat leidt tot minder beschikbare receptoren en dus hogere
cholesterolwaarden. Anti-PCSK9-therapieën blokkeren dit proces, waardoor meer LDLR
beschikbaar blijft en meer cholesterol uit het bloed kan worden verwijderd.
siRNA (ATMP) = inhibitie van PCSK9-expressie → minder PCSK9-eiwit → betere
cholesterolhuishouding
2 Overzicht cursus
De ontwikkeling van een geneesmiddel (early phase) kost veel tijd en geld, met een
traject van 10–15 jaar voor discovery en development. Pas na marktintroductie (middle
phase) begint het winst op te leveren. Aangezien het patent 20 jaar duurt en vaak bijna
verloopt tegen de tijd dat het middel op de markt komt, proberen bedrijven de
ontwikkeltijd te verkorten om zo meer winst te kunnen maken binnen de patentperiode.
,Voor elke klinische studie is goedkeuring nodig van twee instanties: een ethisch comité
en de bevoegde autoriteiten. Aanvragen verlopen via het CTIS-platform (clinical trail
information system), dat deze doorstuurt naar beide partijen.
De development loopt van ontdekking tot marktintroductie, met vroege ontwikkeling
waarin veiligheid en werkzaamheid (phase I and II) worden onderzocht. In de late
development (fase III and IV) wordt dit op grotere schaal bevestigd.
Een aanvraag is nodig om het geneesmiddel te mogen commercialiseren; hierbij moet
worden aangetoond dat er een positieve risk-benefit ratio is (klinische studies + post
approval). Na goedkeuring wordt in België onderhandeld over de prijs en terugbetaling —
dit valt onder de post-approval fase.
Ethisch committee(EC)/Institutional review board
(IRB)/Ethical review committee(ERC):
Een onafhankelijk orgaan, bestaande uit medische,
wetenschappelijke en niet-wetenschappelijke leden,
waarvan de verantwoordelijkheid is om de bescherming
van de rechten, veiligheid en het welzijn van menselijke
proefpersonen die deelnemen aan een proef te
waarborgen, onder andere door het beoordelen,
goedkeuren en continu herzien van het proefprotocol
en de wijzigingen daarvan.
3 Drug discovery and design
First-in-class = eerste geneesmiddel dat een bepaald biologisch doelwit aanpakt.
Innovatief en vaak gebaseerd op een nieuw werkingsmechanisme. Fast follower = komt
kort na de first-in-class, lijkt qua werking maar soms met verbeterde eigenschappen
(bijv. minder bijwerkingen). Me-too = één van de vele soortgelijke geneesmiddelen in
dezelfde klasse. Best-in-class = het meest effectieve of veiligste middel binnen een
groep vergelijkbare geneesmiddelen.
Predictieve validiteit houdt in dat resultaten uit bijvoorbeeld diermodellen of celtesten
(preklinisch) goed voorspellen hoe effectief een stof zal zijn in mensen (klinisch). Als een
compound sterke werkzaamheid toont in het lab én later ook in patiënten, dan is er
sprake van hoge predictieve validiteit.
3.1 Target-based VS fenotype discovery (examen = voorbeelden +
voor- en nadelen)
Fenotypische Drug discovery (PDD) = emperische, holistische methode gebaseerd op
waarneembare kenmerken (read-outs) van een organisme (cel, dier).
Bv. in vitro antiproliferation assay (kankermiddel) = cellen worden gekweekt die normaal blijven
delen (prolifereren). Als je een teststof toevoegt die dit proces remt, blijven er minder levende
cellen over. Een kleurstof wordt toegevoegd die door enzymen in levende cellen wordt omgezet
in een paarse kleur. Hoe minder cellen, hoe lichter de kleur → hoe sterker het effect van het
medicijn.
, Bv. in vivo antitumoral assay = group without and with medication Twee groepen
proefdieren: één met en één zonder toediening van het geneesmiddel. De tumorgroei
wordt over tijd gemeten. Tumoren groeien bij beide groepen, maar langzamer of minder
sterk bij de behandelde groep → indicatie van werkzaamheid van het middel.
Doelwit-onafhankelijke benadering = kennis van pathomechanistische details zijn niet
noodzakelijk. (zie verder)
Grotere kans op first-in-class medicatie (door dat je nieuwe targets kunt vinden)
Ook in vivo (dier) waardoor indirect ADME-eigenschappen getest worden (<-> cel)
Positieve resultaten kunnen effectiever vertaald worden naar een therapeutisch effect
Geen kennis van het doelwit/gelimiteerde kennis van het moleculair mechanisme, hoe
optimaliseer je dan de structuur? De mechanism of molecular action (MMOA) moet erna dus
nog bepaald worden.
Vaak “low throughput” (in vivo): lage verwerkingssnelheid / weinig simultane tests mogelijk
Target-based Drug Discovery (TDD) = rationele, moleculaire methode gebaseerd op kennis van
het pathomechanisme. Start met fundamenteel biomedisch onderzoek wat leidt tot
gepubliceerde data en een doelwit. Algemeen komen er meer drugs op de markt door target.
Bv. in vitro kinase assay = een kinase, polypeptide en ATP worden gecombineerd. De kinase
voegt een fosfaatgroep toe aan het polypeptide, wat zichtbaar wordt door een gemerkte
monoklonale antilichaam (mAb). Als een medicijn de kinase remt, wordt er geen fosfaat
toegevoegd en dus geen kleur zichtbaar. Minder kleur betekent een sterkere remming van de
kinase.
High throughput mogelijk
Inzetten van moleculaire en chemische kennis om specifieke hypothese te testen
Monoclonale antilichamen-benadering mogelijk
Intellecuteel aantrekkelijk door rationele aanpak
Zeker zijn van je target (validatie nodig) + uitvinden of het doelwit relevant is in een bredere
context
In silico drug design = als je een hit vindt wordt in silico belangrijk hoe kan deze hit
binden op zijn target? Als je dat begrijpt kan je de structuur verbeteren.
Een fenotypische geneesmiddelontdekking (PDD) heeft een hoge voorspellende waarde
(dat een GM ook effectief en veilig zal zijn bij mensen, is lager dan target door oa
onbekende MMOA) wanneer er sprake is van een “chain of translatability”. Dit houdt in
dat er een gedeelde mechanistische basis is tussen het preklinisch ziektemodel en de
menselijke pathofysiologie (constructvaliditeit, bv. epilepsie patiënt met een bepaald
mutatie, die je ook kunt targetten in een dier dan hebben ze dezelfde construct
validiteit), én tussen wat in het labo gemeten wordt en het klinische ziekte-eindpunt
(face-validiteit, bv. epileptische aanval in preclinical model en patiënt).
