Samenvatting farmacologie

DEEL 1: inleiding tot de farmacologie en begrippen van farmacokinetiek

Inleiding en terminologie


farmacokinetiek = wat
het lichaam doet met
het GM
farmacologie = studie
GM en hun effecten
op het lichaam
farmacodynamiek =
wat het GM doet met
het lichaam


Absorptie
- mechanismen v opname:
(a) passieve diffusie
(b) actief transport
(c) pinocytose

- factoren die absorptie beïnvloeden:
(a) pH en oplosbaarheid vh GM
(b) maaglediging en darmmotiliteit
(c) interacties met voeding en andere stoffen
(d) effluxmechanismen zoals P-glycoproteïnen die opname v sommige GM beperken

Distributie
= GM verdelen zich over versch lichaamscompartimenten
 distrubutievolume Vd bepaalt of GM zich vral in plasma of in weefsels ophoopt

- factoren die distributie beïnvloeden:
versnellen (intoxicatie):
(a) lipofilie vh GM
(1) dialyse = bloed buiten lichaam filteren via
(b) eiwitbinding
kunstnier om kleine, wateropl stoffen met laag Vd
(c) barrières zoals BBB en placenta
te verwijderen
(2) geforceerde diurese = verhoogde urineproductie dr
Eliminatie
toediening grote #vl
- manieren:
(a) biotransformatie/metabolisatie gebeurt vral in de lever via fase I (oxidatie, reductie, hydrolyse) en fase II
(conjugatie)
(b) excretie via nieren, gal of longen

- factoren die eliminatie beïnvloeden:
(a) enzyminductie en -inhibitie dr andere GM of stoffen zoals rifampicine en pompelmoes
(b) genetische variabiliteit in enzymen zoals CYP450

Farmacodynamiek
- GM werken via interactie met receptoren, enzymen of ionenkanalen
- dosis-effectrelaties = respons neemt toe met de dosis, mr kan verzadigen
- therapeutisch venster = dosis wrbij GM effectief is zonder ernstige bijwerkingen

Toedieningsvormen
enteraal oraal, rectaal
parenteraal IV, SC, IM
topisch transdermaal, inhalatie


1

,DEEL 2: perifeer en autonoom zenuwstelsel


hersenen

centraal ZS

ruggenmerg

zenuwstelsel

somatisch

perifeer ZS sympatisch fight or flight

autonoom

parasympatisch rest & digest




H1: geneesmiddelen die inwerken op cholinerge transmissie

GM die inwerken op CZS moeten lipofiel zijn owv lipofiliciteit BBB
 3 fasen AP: depolarisatie, repolarisatie, hyperpolarisatie
 via synaptische transmissie: AP langs presynaptische
zenuwuiteinde tot AP de terminus bereikt  vesikels geladen
met NT fuseren met presynaptische zenuwuiteinde  NT
vrijgezet en bindt aan postsynaptische R  nieuwe AP in gang
gezet




1.1 Acetylcholine
= acetaatgroep + 4° N met permanente lading

- synthese: acetylatie v choline dmv choline acetyltransferase (CAT)
- vrijzetting: opgeslagen in vesikels vrijgezet dr exocytose bij depolarisatie in synap. ruimte en bindt aan
postsynaptische R
- heropname: hydrolyse tot choline dmv cholinesterase uit postsynaptische membraan  heropname presynaps
 werking v ACh w zo dus gestopt anders geen gevoeligheid meer vd R (= desensitisatie)

1.1.1 Receptoren
nAChR mAChR
ionotroop metabotroop (geen ionenkanaal)
ligand-geactiveerd ionenkanaal GPCR
nicotine muscarine
pentameer 7TM
5 bindingsplaatsen 1 bindingsplaats
snelle signaaltransductie (<100ms) via second messengers zoals cAMP (>1s)

ACh bindt aan R  conformationele verandering  Gi (a, b, y subeenheid) dissocieert  GDP uitgewisseld vr GTP 
verandering in conc second messengers

muscarine:
M1 ganglia enterisch ZS, parietale cellen maag, CZS Gq IP3 en Ca stijgen
M2 hart: sinus, atrium, AV-knoop Gi cAMP daalt, K conductantie stijgt
M3 exocriene spieren, GSC, endotheelcellen Gq IP3 en Ca stijgen

nicotine:
neuronaal spieren

2

, I II III IV
a9, a10 a7, a8 1 2 3 a1, b1, δ , γ , ε
a2, a3, a4, a6 b2, b4 b3, a5
1.1.2 Effecten

muscarine:
oog miosis (= vernauwing pupil)
speekselklieren secretie stijgt (M3)
neusslijmvlies en traanklier secretie stijgt (M3)
longen secretie stijgt, bronchoconstrictie (M3)
sinusknoop chronotroop effect (= hartritme vertraagd dr vertraagde geleidingssnelheid drheen
sinusknoop)
atrium geleidingssnelheid stijgt, refractaire periode daalt
AV-knoop dromotroop effect = geleidingssnelheid daalt
GI - secretie maag&darmen stijgt (M3)
- spiertonus stijgt
- motiliteit stijgt (M3)
- sfincter tonus daalt
blaas contractie fundus + relaxatie sfincter: mictie stijgt (M3)
genitaal erectie
bloedvaten relaxatie in sommige skeletspieren en huid (NO)
CZS excitatie (BBB)

nicotine:
- ganglia AZS
 CVS overheersen meestal orthosympatische effecten
 hogere dosering: depolarisatieblok

- neuromusculaire junctie
 normale dosering: gn effect bij norm pers mr verhoging vd spierkracht bij patiënten met myastenia gravis
 hogere dosering: spierfascicultaties of spiertrekkingen
 zeer hoge dosering: depolarisatieblok met slappe spierverlamming = cholinerge crisis

AI-ziekte  antistoffen w aangemaakt tegen de nicotine R wrdr er weinig functionerende R zijn  gedaalde choline
transmissie  spiervermoeidheid, spierzwakte
- behandeling: nicotine receptor agonisten = R weer geactiveerd wrdr je compenseert vr de zwakte

1.2 Geneesmiddelen die inwerken op de cholinerge receptoren

agonist antagonist partiële agonist
chemisch molecule dat werking vd bindt aan R mr veroorzaakt geen R GM dat bindt op actieve site vd R,
NT nabootst activatie mr een molecule wrbij je nooit
100% max activatie bekomt =
verschil in efficaciteit met agonist

curve kan gekwantificeerd w adhv EC50-waarde
 curve meer nr links = lagere EC50 = minder GM nodig
vr
activatie = sterkere binding aan R = verschil in
affiniteit




3

, 1.2.1 ACh stijging

(1) agonisten mAChR
 acetylcholine
o lokaal in oogheelkunde vr inductie miosis
 pilocarpine
o 3° amine deels geladen bij fysiologische pH  deels dr BBB  centrale effecten  mioticum oog

 carbachol
o 4° N met permanente lading  sterk polair  niet dr BBB  mioticum oog

(2) agonisten nAChR
 nicotine
o substitutie bij stoppen met roken

 varenicline
o partiële agonist, bindt op a4b2
 varenicline houdt nicotine weg v BP  nicotine kan gn effect hebben
 bij toediening hogere conc nooit max R activatie  ideaal bij verslavingen (gn genotsensatie)

(3) AChE remmers
 edrofonium
o competitieve antagonist AChE
 werkingsmechanisme:
(1) binding ACh aan enzym via anionische plaats
(2) ACh w gehydrolyseerd dr esteraseplaats + enzym w geacetyleerd op OH-groep v serine
(3) hydrolyse v acetyl-enzyme

 reversibele vs irreversibele cholinesterase remmers:
(1) reversibele (neostigmine, pyridostigmine, fysostigmine)
= treden in competitie met anionische en/of esterase plaats
 inhiberen afbraak vrijgezette ACh  conc ACh stijgt in synaps  4° N bindt op
anionische site
 neostigmine en fysotstigmine hebben geen acetylester mr carbamylester die in 2 e
stap w gecarbamyleerd op OH v serine

(2) irreversibele (parathion, sarin, soman, tabun)
= vral organofosforverbindingen die het enzym op zijn esteraseplaats fosforyleren
= irreversibel  nieuw enzym moet aangemaakt w

 farmacologisch effect:
weefsel farmacologisch effect
oog miosis
klieren secretie stijgt
long bronchoconstrictie en meer secretie
hart bradycardie en AV geleiding daalt
GI secretie stijgt en transit daalt
blaas tonus fundusspier stijgt en sfincterrelaxatie
ganglia weinig of geen bij normale dosis
neuromusculaire junctie spierfascicultaties en spiertrekkingen
centrale effecten indien dr BBB: angst, zenuwachtig, excitatie

 intoxicatie: leidt tot SLUD reactie = salivatie, lacrimatie, urge incontinentie en defecatie

4