ALGEMENE & EXPERIMENTELE ONCOLOGIE
INHOUDSOPGAVE
Inleiding ....................................................................................................................................... 5
Groepsopdracht: uitwerken projectaanvraag ................................................................................. 7
1 – Wat is kanker? ........................................................................................................................11
Celdeling als motor van ontwikkeling, groei en weefselhomeostase .................................................. 11
Neoplastische groei ....................................................................................................................... 12
Invasief en metastatisch gedrag...................................................................................................... 13
Selectie van tumorcellen ................................................................................................................ 15
Hoe manifesteert kanker zich in een patiënt? .................................................................................. 24
Tumorclassificatie ......................................................................................................................... 26
2 – Oncogenen & tumorsuppressor genen .....................................................................................28
Oncogenen ................................................................................................................................... 29
Mechanismen van virale oncogenese ......................................................................................... 29
Genetische mechanismen die leiden tot constitutieve activatie van oncogenen bij mens .............. 31
1: Mutaties in oncogenen ....................................................................................................... 31
2: Transcriptionele deregulatie tgv translocatie ....................................................................... 32
3: Amplificatie van oncogenen ............................................................................................... 33
4: Vorming van fusiegenen & fusieproteïnen ............................................................................ 34
Tumorsuppressorgenen ................................................................................................................. 35
“Two-hit” hypothese van Knudson .............................................................................................. 35
Genetische mechanismen van verlies van 2e wildtype allel .......................................................... 37
Kanker als ziekte van de celcyclus .................................................................................................. 38
3 – Apoptose & p53.......................................................................................................................39
Apoptose ...................................................................................................................................... 39
Apoptose vs necrose ................................................................................................................. 40
Morfologische kenmerken van apoptose ..................................................................................... 41
Apoptose verloopt in 3 fasen ...................................................................................................... 42
1: Stimulus- of initiatiefase .................................................................................................... 43
2: Regulatiefase .................................................................................................................... 43
3: Executiefase ...................................................................................................................... 43
Intrinsieke of mitochondriale pathway ........................................................................................ 45
Extrinsieke of death receptor pathway ........................................................................................ 47
Apoptose-cascade als doelwit voor anti-kankertherapie .............................................................. 47
p53: bewaker van het genoom ........................................................................................................ 48
Historiek van p53 ....................................................................................................................... 48
Structuur van wildtype en gemuteerd p53 ................................................................................... 49
Regeling van p53-concentratie en -activiteit in basale omstandigheden ........................................ 50
1
, Regeling van de p53-concentratie en -activiteit in abnormale omstandigheden ............................. 50
Cellulaire effecten van verhoogde p53-activiteit .......................................................................... 51
p53 als aangrijpingspunt voor moleculaire anti-kankertherapie .................................................... 53
4 – Radiotherapie voor biomedici ..................................................................................................55
Introductie .................................................................................................................................... 55
Radiotherapie in de praktijk ............................................................................................................ 62
Bijwerkingen van radiotherapie ....................................................................................................... 68
Moderne radiotherapie ................................................................................................................... 69
Nieuwe ontwikkelingen .................................................................................................................. 71
5 – Hypoxische tumormicroomomgeving ......................................................................................75
Inleiding: definitie van hypoxie ........................................................................................................ 75
Pathogenese van tumorhypoxie ...................................................................................................... 75
Het ontstaan van hypoxietolerantie ................................................................................................. 76
Algemeen .................................................................................................................................. 76
Hypoxie-induceerbare factor 1 (HIF-1) ........................................................................................ 77
Invloed van hypoxie op biologische processen ............................................................................ 78
Belang van hypoxie binnen het kankeronderzoek ............................................................................. 81
Experimenteel luik: modellen voor kankeronderzoek ....................................................................... 83
6 – Diagnostiek & prognose ..........................................................................................................85
Inleiding ........................................................................................................................................ 85
Symptomen van kanker .................................................................................................................. 85
Diagnostiek ................................................................................................................................... 87
TNM-stadiëring .............................................................................................................................. 88
Prognose & genezing ...................................................................................................................... 89
7 – Tumorimmunologie .................................................................................................................91
Inleiding ........................................................................................................................................ 91
Immuunsurveillantie theorie ........................................................................................................... 91
Immuunediting .............................................................................................................................. 93
Cancer-immunity cycle .................................................................................................................. 95
1: Vrijkomen van TSA/TAA........................................................................................................... 95
2: Tumorantigen presentatie ...................................................................................................... 96
3: Inductie van T-cel respons ...................................................................................................... 96
4+5: Migratie van T-cellen naar de tumor & infiltratie in de tumor .................................................. 98
6: Herkenning van tumorcellen door T-cellen .............................................................................. 98
7: Doden van de tumorcellen door T-cellen ................................................................................. 98
Immuuntherapie ............................................................................................................................ 99
Inleiding .................................................................................................................................... 99
Cellulaire immunotherapie ...................................................................................................... 100
2
, Adoptieve T-celtherapie ....................................................................................................... 100
Therapeutische cellulaire vaccins ........................................................................................ 102
Monoklonale antilichamen ....................................................................................................... 103
Toekomst ................................................................................................................................ 103
8 – Invasie & metastasering ........................................................................................................ 104
Definitie ...................................................................................................................................... 104
Invasie & metastasering als meerstapsproces ............................................................................... 104
Moleculaire mechanismen van invasie .......................................................................................... 105
1: Vasthechting aan stromale omgeving .................................................................................... 105
2: Afbraak van omgevende extracellulaire matrix ....................................................................... 105
3: Migratie naar/in het weefsel (richting vaatstructuren) ............................................................. 106
4: Onderdrukking normale cel-celcontacten (juncties)............................................................... 107
Intravasatie ................................................................................................................................. 108
Overleven in de circulatie ............................................................................................................. 108
Moleculaire mechanismen van metastasering ............................................................................... 109
Waar metastaseren kankercellen? ........................................................................................... 109
Wanneer metastaseren kankercellen? ...................................................................................... 110
9 – Epidemiologie & etiologie ...................................................................................................... 113
Inleiding: epidemiologisch onderzoek van kanker .......................................................................... 113
Frequentie: incidentie & prevalentie van kanker ............................................................................. 113
Epidemiologische gegevens van BE, NL en de rest van de wereld .................................................... 113
Preventie & screening .................................................................................................................. 116
Primaire preventie ................................................................................................................... 117
Secundaire preventie ............................................................................................................... 118
Tertiaire preventie.................................................................................................................... 120
Etiologie: oorzaken van kankerontwikkeling ................................................................................... 120
Erfelijkheid .................................................................................................................................. 121
E-sigaret of vape .......................................................................................................................... 122
10 – Preklinisch onderzoek in de oncologie ................................................................................. 124
Definitie van moleculaire beeldvorming ........................................................................................ 124
Nucleaire beeldvorming: PET & SPECT .......................................................................................... 127
Toepassingen van radiofarmaceutica voor oncologische beeldvorming .......................................... 130
11 – Metabolisme....................................................................................................................... 145
Metabole veranderingen in tumoren .............................................................................................. 145
Veranderd glucosemetabolisme ................................................................................................... 146
Aëroob mtb van glucose in normale cellen: Pasteur-effect ......................................................... 146
Kankercellen: Warburg effect ................................................................................................... 147
Oorzaken van het Warburg effect .............................................................................................. 147
3
, 1: Defect aan mitochondriën ................................................................................................ 147
2: HIF-1 als ‘schakelaar’ tussen glycolyse en oxidatieve fosforylatie ....................................... 148
3: p53 als regulator van glycolyse en oxidatieve fosforylatie ................................................... 149
4: het oncogen c-myc als activator van de glycolyse .............................................................. 150
5: Akt: signaaloverbrenger en overlevingsfactor als regulator van de glycolyse ........................ 150
Rol van Warburg effect en veranderd glucosemetabolisme ........................................................ 150
Veranderingen in biosynthetische processen in kankercellen ......................................................... 151
Verandering in biosynthese van nucleotiden ............................................................................. 151
Veranderingen in de eiwitsynthese ........................................................................................... 152
Veranderingen in de lipidesynthese .......................................................................................... 152
Toepassingen van de metabole transformatie ............................................................................... 153
Beeldvorming .......................................................................................................................... 153
Therapie.................................................................................................................................. 154
12 – Behandeling van kanker ...................................................................................................... 156
Inleiding ...................................................................................................................................... 156
Chirurgie ..................................................................................................................................... 158
Radiotherapie .............................................................................................................................. 160
Chemotherapie ........................................................................................................................... 160
1: Alkylerende middelen........................................................................................................... 162
2: Antimetabolieten ................................................................................................................. 163
3: Topo-isomerase-I-remmers .................................................................................................. 164
4: Antitumorantibiotica ............................................................................................................ 165
5: Plantalkaloïden .................................................................................................................... 165
Combinatietherapie ..................................................................................................................... 166
Resistentie .................................................................................................................................. 167
Examenvragen: voorbeelden ...................................................................................................... 169
4
INHOUDSOPGAVE
Inleiding ....................................................................................................................................... 5
Groepsopdracht: uitwerken projectaanvraag ................................................................................. 7
1 – Wat is kanker? ........................................................................................................................11
Celdeling als motor van ontwikkeling, groei en weefselhomeostase .................................................. 11
Neoplastische groei ....................................................................................................................... 12
Invasief en metastatisch gedrag...................................................................................................... 13
Selectie van tumorcellen ................................................................................................................ 15
Hoe manifesteert kanker zich in een patiënt? .................................................................................. 24
Tumorclassificatie ......................................................................................................................... 26
2 – Oncogenen & tumorsuppressor genen .....................................................................................28
Oncogenen ................................................................................................................................... 29
Mechanismen van virale oncogenese ......................................................................................... 29
Genetische mechanismen die leiden tot constitutieve activatie van oncogenen bij mens .............. 31
1: Mutaties in oncogenen ....................................................................................................... 31
2: Transcriptionele deregulatie tgv translocatie ....................................................................... 32
3: Amplificatie van oncogenen ............................................................................................... 33
4: Vorming van fusiegenen & fusieproteïnen ............................................................................ 34
Tumorsuppressorgenen ................................................................................................................. 35
“Two-hit” hypothese van Knudson .............................................................................................. 35
Genetische mechanismen van verlies van 2e wildtype allel .......................................................... 37
Kanker als ziekte van de celcyclus .................................................................................................. 38
3 – Apoptose & p53.......................................................................................................................39
Apoptose ...................................................................................................................................... 39
Apoptose vs necrose ................................................................................................................. 40
Morfologische kenmerken van apoptose ..................................................................................... 41
Apoptose verloopt in 3 fasen ...................................................................................................... 42
1: Stimulus- of initiatiefase .................................................................................................... 43
2: Regulatiefase .................................................................................................................... 43
3: Executiefase ...................................................................................................................... 43
Intrinsieke of mitochondriale pathway ........................................................................................ 45
Extrinsieke of death receptor pathway ........................................................................................ 47
Apoptose-cascade als doelwit voor anti-kankertherapie .............................................................. 47
p53: bewaker van het genoom ........................................................................................................ 48
Historiek van p53 ....................................................................................................................... 48
Structuur van wildtype en gemuteerd p53 ................................................................................... 49
Regeling van p53-concentratie en -activiteit in basale omstandigheden ........................................ 50
1
, Regeling van de p53-concentratie en -activiteit in abnormale omstandigheden ............................. 50
Cellulaire effecten van verhoogde p53-activiteit .......................................................................... 51
p53 als aangrijpingspunt voor moleculaire anti-kankertherapie .................................................... 53
4 – Radiotherapie voor biomedici ..................................................................................................55
Introductie .................................................................................................................................... 55
Radiotherapie in de praktijk ............................................................................................................ 62
Bijwerkingen van radiotherapie ....................................................................................................... 68
Moderne radiotherapie ................................................................................................................... 69
Nieuwe ontwikkelingen .................................................................................................................. 71
5 – Hypoxische tumormicroomomgeving ......................................................................................75
Inleiding: definitie van hypoxie ........................................................................................................ 75
Pathogenese van tumorhypoxie ...................................................................................................... 75
Het ontstaan van hypoxietolerantie ................................................................................................. 76
Algemeen .................................................................................................................................. 76
Hypoxie-induceerbare factor 1 (HIF-1) ........................................................................................ 77
Invloed van hypoxie op biologische processen ............................................................................ 78
Belang van hypoxie binnen het kankeronderzoek ............................................................................. 81
Experimenteel luik: modellen voor kankeronderzoek ....................................................................... 83
6 – Diagnostiek & prognose ..........................................................................................................85
Inleiding ........................................................................................................................................ 85
Symptomen van kanker .................................................................................................................. 85
Diagnostiek ................................................................................................................................... 87
TNM-stadiëring .............................................................................................................................. 88
Prognose & genezing ...................................................................................................................... 89
7 – Tumorimmunologie .................................................................................................................91
Inleiding ........................................................................................................................................ 91
Immuunsurveillantie theorie ........................................................................................................... 91
Immuunediting .............................................................................................................................. 93
Cancer-immunity cycle .................................................................................................................. 95
1: Vrijkomen van TSA/TAA........................................................................................................... 95
2: Tumorantigen presentatie ...................................................................................................... 96
3: Inductie van T-cel respons ...................................................................................................... 96
4+5: Migratie van T-cellen naar de tumor & infiltratie in de tumor .................................................. 98
6: Herkenning van tumorcellen door T-cellen .............................................................................. 98
7: Doden van de tumorcellen door T-cellen ................................................................................. 98
Immuuntherapie ............................................................................................................................ 99
Inleiding .................................................................................................................................... 99
Cellulaire immunotherapie ...................................................................................................... 100
2
, Adoptieve T-celtherapie ....................................................................................................... 100
Therapeutische cellulaire vaccins ........................................................................................ 102
Monoklonale antilichamen ....................................................................................................... 103
Toekomst ................................................................................................................................ 103
8 – Invasie & metastasering ........................................................................................................ 104
Definitie ...................................................................................................................................... 104
Invasie & metastasering als meerstapsproces ............................................................................... 104
Moleculaire mechanismen van invasie .......................................................................................... 105
1: Vasthechting aan stromale omgeving .................................................................................... 105
2: Afbraak van omgevende extracellulaire matrix ....................................................................... 105
3: Migratie naar/in het weefsel (richting vaatstructuren) ............................................................. 106
4: Onderdrukking normale cel-celcontacten (juncties)............................................................... 107
Intravasatie ................................................................................................................................. 108
Overleven in de circulatie ............................................................................................................. 108
Moleculaire mechanismen van metastasering ............................................................................... 109
Waar metastaseren kankercellen? ........................................................................................... 109
Wanneer metastaseren kankercellen? ...................................................................................... 110
9 – Epidemiologie & etiologie ...................................................................................................... 113
Inleiding: epidemiologisch onderzoek van kanker .......................................................................... 113
Frequentie: incidentie & prevalentie van kanker ............................................................................. 113
Epidemiologische gegevens van BE, NL en de rest van de wereld .................................................... 113
Preventie & screening .................................................................................................................. 116
Primaire preventie ................................................................................................................... 117
Secundaire preventie ............................................................................................................... 118
Tertiaire preventie.................................................................................................................... 120
Etiologie: oorzaken van kankerontwikkeling ................................................................................... 120
Erfelijkheid .................................................................................................................................. 121
E-sigaret of vape .......................................................................................................................... 122
10 – Preklinisch onderzoek in de oncologie ................................................................................. 124
Definitie van moleculaire beeldvorming ........................................................................................ 124
Nucleaire beeldvorming: PET & SPECT .......................................................................................... 127
Toepassingen van radiofarmaceutica voor oncologische beeldvorming .......................................... 130
11 – Metabolisme....................................................................................................................... 145
Metabole veranderingen in tumoren .............................................................................................. 145
Veranderd glucosemetabolisme ................................................................................................... 146
Aëroob mtb van glucose in normale cellen: Pasteur-effect ......................................................... 146
Kankercellen: Warburg effect ................................................................................................... 147
Oorzaken van het Warburg effect .............................................................................................. 147
3
, 1: Defect aan mitochondriën ................................................................................................ 147
2: HIF-1 als ‘schakelaar’ tussen glycolyse en oxidatieve fosforylatie ....................................... 148
3: p53 als regulator van glycolyse en oxidatieve fosforylatie ................................................... 149
4: het oncogen c-myc als activator van de glycolyse .............................................................. 150
5: Akt: signaaloverbrenger en overlevingsfactor als regulator van de glycolyse ........................ 150
Rol van Warburg effect en veranderd glucosemetabolisme ........................................................ 150
Veranderingen in biosynthetische processen in kankercellen ......................................................... 151
Verandering in biosynthese van nucleotiden ............................................................................. 151
Veranderingen in de eiwitsynthese ........................................................................................... 152
Veranderingen in de lipidesynthese .......................................................................................... 152
Toepassingen van de metabole transformatie ............................................................................... 153
Beeldvorming .......................................................................................................................... 153
Therapie.................................................................................................................................. 154
12 – Behandeling van kanker ...................................................................................................... 156
Inleiding ...................................................................................................................................... 156
Chirurgie ..................................................................................................................................... 158
Radiotherapie .............................................................................................................................. 160
Chemotherapie ........................................................................................................................... 160
1: Alkylerende middelen........................................................................................................... 162
2: Antimetabolieten ................................................................................................................. 163
3: Topo-isomerase-I-remmers .................................................................................................. 164
4: Antitumorantibiotica ............................................................................................................ 165
5: Plantalkaloïden .................................................................................................................... 165
Combinatietherapie ..................................................................................................................... 166
Resistentie .................................................................................................................................. 167
Examenvragen: voorbeelden ...................................................................................................... 169
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