Chapter 6
The development of B lymphocytes
The development of B cells in the bone marrow
B-cell development in the bone marrow proceeds through several stages
In het beenmerg maken pluripotente hematopietic stamcellen lymfe voorloper cellen
die uiteindelijk T-cellen of B-cellen kunnen worden. Sommige van deze cellen
veranderen in voorloper cellen van de B-cellen. Hematopietic stamcellen kunnen
onderscheiden worden van andere cellen omdat ze CD34 op hun cellen hebben.
Pro-B cells ® Eerst cellen die herkend worden als B-cel voorlopers, kunnen zichzelf
gelimiteerd vernieuwen en delen zich om meer pro-B cellen te maken
Early pro-B cells ® Rearrangement van de heavy chain genen, D-J rearrangement
Late pro-B cells ® V-DJ rearrangement, gentranscriptie gaat door tot aan het 1e C-
gen, het RNA wordt omgezet in mRNA voor de µ heavy chain
Large pre-B cells ® Cel met VDJ rearranged en met een µ heavy chain,
rearrangement van de heavy chain stopt
Small pre-B cells ® De rearrangement van de light chain gaat beginnen, eerst de k-
genen en als dit mislukt dan de l-genen, na succesvolle joining van VJ-segmenten
vormt de light chain en complex met de heavy chain in het ER
Immature B cells ® Heavy en light chain zijn rearranged en de cel heft IgM op zijn
membraan
B-cell development is stimulated by bone marrow stromal cells
B-cel ontwikkeling is afhankelijk van stroma cellen, deze leveren gespecialiseerde micro-omgevingen
voor B-cellen op verschillende tijden van hun ontwikkeling.
Stroma Ondersteunende cellen en connective tissue in elk orgaan
Stroma cellen hebben twee belangrijke functies, de eerste is dat ze specifiek contact maken met
ontwikkelende B-cellen via interacties met adhesie moleculen en hun liganden. De tweede is dat ze
, groeifactoren maken die werken op de gebonden B-cel. Belangrijke groeifactoren zijn stem-cell
factor (SCF) die werkt op maturing B-cellen en IL-7 die werkt op pro- en pre-B cellen.
Subendosteum Plek waar de meest onderontwikkelde B-cellen verblijven, terwijl de
B-cellen ontwikkelen bewegen ze via de stroma cellen naar de
centrale marrow cavity. Verdere ontwikkeling is minder afhankelijk
van contact met stroma cellen en daarom kunnen de B-cellen dan het
beenmerg verlaten, in secundair lymfeweefsel worden immature B-
cells mature B-cells
Pro-B-cell rearrangement of the heavy-chain locus is an inefficient process
Kwaliteitscontrole van de B-cellen is essentieel voor de ontwikkeling omdat gene rearrangement
slordig gaat. Dit komt voornamelijk door de N- en P-nucleotiden, deze toevoegingen kunnen ervoor
zorgen dat het reading frame veranderd en er geen functionele heavy chain meer gevormd wordt.
Nonproductive rearrangements Rearrangements die niet leiden tot een functioneel eiwit
Productive rearrangements Rearrangements die leiden tot een functioneel
immunoglobuline
Elke B-cel heeft twee kopieën van de heavy chain loci, dit vergroot de kans dat er een functionele
heavy chain gemaakt wordt tijdens de rearrangements. Als een B-cel een nonproductive
rearrangement heeft op het ene chromosoom kan hij altijd nog de loci van het andere chromosoom
gebruiken. Als rearrangement van beide loci mislukt ontwikkelt de B-cel niet verder en gaat hij dood
in het beenmerg.
Een early pro-B cel moet RAG1, RAG2 en andere DNA-modifying enzymen maken voor de heavy
chain immunoglobuline rearrangement. E2A en EBF zorgen voor de activatie van deze genen en dit
zorgt voor de expressue van Pax-5, een transcriptiefactor die genen aanzet die alleen in B-cellen
voorkomen. Deze genen zijn o.a. Iga en CD19, dit is in mature B-cellen onderdeel van de B-cel co-
receptor.
1e rearrangement ® koppelen van D-heavy aan J-
heavy, gebeurt tegelijkertijd op beide
chromosomen, is efficiënt omdat D-heavy altijd een
goed readingframe geeft.
2e rearrangement ® koppelen van V-heavy aan DJ-
heavy, gebeurt eerst op het ene chromosoom en als
het nonproductive is dan gebeurt het op het andere
chromosoom.
The development of B lymphocytes
The development of B cells in the bone marrow
B-cell development in the bone marrow proceeds through several stages
In het beenmerg maken pluripotente hematopietic stamcellen lymfe voorloper cellen
die uiteindelijk T-cellen of B-cellen kunnen worden. Sommige van deze cellen
veranderen in voorloper cellen van de B-cellen. Hematopietic stamcellen kunnen
onderscheiden worden van andere cellen omdat ze CD34 op hun cellen hebben.
Pro-B cells ® Eerst cellen die herkend worden als B-cel voorlopers, kunnen zichzelf
gelimiteerd vernieuwen en delen zich om meer pro-B cellen te maken
Early pro-B cells ® Rearrangement van de heavy chain genen, D-J rearrangement
Late pro-B cells ® V-DJ rearrangement, gentranscriptie gaat door tot aan het 1e C-
gen, het RNA wordt omgezet in mRNA voor de µ heavy chain
Large pre-B cells ® Cel met VDJ rearranged en met een µ heavy chain,
rearrangement van de heavy chain stopt
Small pre-B cells ® De rearrangement van de light chain gaat beginnen, eerst de k-
genen en als dit mislukt dan de l-genen, na succesvolle joining van VJ-segmenten
vormt de light chain en complex met de heavy chain in het ER
Immature B cells ® Heavy en light chain zijn rearranged en de cel heft IgM op zijn
membraan
B-cell development is stimulated by bone marrow stromal cells
B-cel ontwikkeling is afhankelijk van stroma cellen, deze leveren gespecialiseerde micro-omgevingen
voor B-cellen op verschillende tijden van hun ontwikkeling.
Stroma Ondersteunende cellen en connective tissue in elk orgaan
Stroma cellen hebben twee belangrijke functies, de eerste is dat ze specifiek contact maken met
ontwikkelende B-cellen via interacties met adhesie moleculen en hun liganden. De tweede is dat ze
, groeifactoren maken die werken op de gebonden B-cel. Belangrijke groeifactoren zijn stem-cell
factor (SCF) die werkt op maturing B-cellen en IL-7 die werkt op pro- en pre-B cellen.
Subendosteum Plek waar de meest onderontwikkelde B-cellen verblijven, terwijl de
B-cellen ontwikkelen bewegen ze via de stroma cellen naar de
centrale marrow cavity. Verdere ontwikkeling is minder afhankelijk
van contact met stroma cellen en daarom kunnen de B-cellen dan het
beenmerg verlaten, in secundair lymfeweefsel worden immature B-
cells mature B-cells
Pro-B-cell rearrangement of the heavy-chain locus is an inefficient process
Kwaliteitscontrole van de B-cellen is essentieel voor de ontwikkeling omdat gene rearrangement
slordig gaat. Dit komt voornamelijk door de N- en P-nucleotiden, deze toevoegingen kunnen ervoor
zorgen dat het reading frame veranderd en er geen functionele heavy chain meer gevormd wordt.
Nonproductive rearrangements Rearrangements die niet leiden tot een functioneel eiwit
Productive rearrangements Rearrangements die leiden tot een functioneel
immunoglobuline
Elke B-cel heeft twee kopieën van de heavy chain loci, dit vergroot de kans dat er een functionele
heavy chain gemaakt wordt tijdens de rearrangements. Als een B-cel een nonproductive
rearrangement heeft op het ene chromosoom kan hij altijd nog de loci van het andere chromosoom
gebruiken. Als rearrangement van beide loci mislukt ontwikkelt de B-cel niet verder en gaat hij dood
in het beenmerg.
Een early pro-B cel moet RAG1, RAG2 en andere DNA-modifying enzymen maken voor de heavy
chain immunoglobuline rearrangement. E2A en EBF zorgen voor de activatie van deze genen en dit
zorgt voor de expressue van Pax-5, een transcriptiefactor die genen aanzet die alleen in B-cellen
voorkomen. Deze genen zijn o.a. Iga en CD19, dit is in mature B-cellen onderdeel van de B-cel co-
receptor.
1e rearrangement ® koppelen van D-heavy aan J-
heavy, gebeurt tegelijkertijd op beide
chromosomen, is efficiënt omdat D-heavy altijd een
goed readingframe geeft.
2e rearrangement ® koppelen van V-heavy aan DJ-
heavy, gebeurt eerst op het ene chromosoom en als
het nonproductive is dan gebeurt het op het andere
chromosoom.
