2025
Toxicologie
,INHOUDSOPGAVE
Algemene inleiding...............................................................................................................................5
Toxiciteit ..........................................................................................................................................5
Wanneer kan intoxicatie optreden? ...................................................................................................6
Toxicokinetiek ..................................................................................................................................9
Huid en mucosae ............................................................................................................................... 11
Nitreuze gassen ............................................................................................................................. 11
Chloor en verbindingen ................................................................................................................... 12
Acute kopervergiftiging ................................................................................................................... 13
Fotosensibiliserende planten .......................................................................................................... 14
Bloed en bloedstolling........................................................................................................................ 17
Nitraten en nitrieten ....................................................................................................................... 17
Chronische kopervergiftiging ........................................................................................................... 19
Adelaarsvaren = Pteridium aquilinum .............................................................................................. 21
Eik = Quercus spp ........................................................................................................................... 22
Beuk = Fagus sylvatica .................................................................................................................... 23
Nachtschadefamilie = Solanaceae .................................................................................................. 24
Bingelkruid = Mercurialis ................................................................................................................. 25
CO = koolstofmonoxide .................................................................................................................. 26
Bloedstolling ..................................................................................................................................... 27
Indaandionverbindingen ................................................................................................................. 27
4-OH-Coumarine derivaten ............................................................................................................. 27
Cardiovasculair ................................................................................................................................. 29
Natriumchloride ............................................................................................................................. 29
Ionoforen ....................................................................................................................................... 30
Natriumsulfaat ............................................................................................................................... 31
Venijnboom = Taxus baccata (TWIO)................................................................................................ 31
Japanse/wilde kardinaalsmuts = Euonymus japonicus/europaeus .................................................... 32
Japanse pieris = Pieris japonica ....................................................................................................... 32
Azalea en rhododendron ................................................................................................................. 32
Oleander = Nerium oleander (TWIO) ................................................................................................ 32
Lever ................................................................................................................................................. 33
Polygechloreerde bifenylen (PCB’s) ................................................................................................. 33
Dioxinen (PCDD’s) – dibenzofuranen (PCDF’s) ................................................................................. 36
Per- en polyfluoralkylsubstanties (PFAS) .......................................................................................... 38
Jacobskruiskruid = Senecio jacobaea .............................................................................................. 39
Pagina 2 van 89
, Mycotoxines................................................................................................................................... 41
Mycotoxines – Aflatoxinen ............................................................................................................... 43
Mycotoxines – Trichothecenen ........................................................................................................ 45
Mycotoxines – Zearalenone ............................................................................................................. 46
Mycotoxines – Tremorgene mycotoxines .......................................................................................... 46
Mycotoxines – Fumonisinen ............................................................................................................ 47
Mycotoxines – Ochratoxinen ........................................................................................................... 48
Nier ................................................................................................................................................... 49
Ethyleenglycol ................................................................................................................................ 49
Lelie = Lilium spp. ........................................................................................................................... 50
Celmetabolisme ................................................................................................................................ 51
Zwavel (S), waterstofsulfide (H2S) en zwaveldioxide (SO2) ................................................................ 51
Blauwzuur (HCN)............................................................................................................................ 52
Cyanogenetische planten ............................................................................................................... 54
Esdoorn ......................................................................................................................................... 55
Herbiciden ..................................................................................................................................... 56
Bewegingsstelsel en skelet ................................................................................................................. 58
Fluorosis = chronische fluorvergiftiging ............................................................................................ 58
Selenium ....................................................................................................................................... 61
Centraal zenuwstelsel........................................................................................................................ 62
Ammoniak ..................................................................................................................................... 62
Lood .............................................................................................................................................. 64
Pyrethrum en pyrethroïden.............................................................................................................. 67
Strychnine ..................................................................................................................................... 68
Alfa-chloralose............................................................................................................................... 69
Alcoholen ...................................................................................................................................... 70
Aldehyden...................................................................................................................................... 71
Palmboom = Buxus sempervirens ................................................................................................... 71
Adelaarsvaren = Pteridium aquilinum = Bracken disease .................................................................. 71
Gouden regen = Cytisus laburnum ................................................................................................... 72
Equisetum spp. .............................................................................................................................. 72
Valse acacia = Robinia pseudoacacia .............................................................................................. 72
Autonoom zenuwstelsel ..................................................................................................................... 73
Organische fosfaatesters (TWIO) ..................................................................................................... 73
Benzylbenzoaat .............................................................................................................................. 77
Organische carbamaatesters (TWIO) ............................................................................................... 78
Atropine en aanverwante alkaloïden ................................................................................................ 79
Pagina 3 van 89
, Cyanobacteriën.............................................................................................................................. 80
Voedingsmiddelen kleine huisdieren ................................................................................................... 81
Chocolade ..................................................................................................................................... 81
Cannabis/spacecake ...................................................................................................................... 81
Allium spp. ..................................................................................................................................... 82
Xylitol ............................................................................................................................................ 82
Avocado = Persea americana .......................................................................................................... 82
Druiven en rozijnen = Vitis vinifera ................................................................................................... 82
Macadamianoten ........................................................................................................................... 82
Leerpaden testjes .............................................................................................................................. 83
Eikelvergiftiging .............................................................................................................................. 83
Bingelkruidintoxicatie ..................................................................................................................... 83
Adelaarsvaren intoxicatie herkauwers ............................................................................................. 84
Ionoforen tiamuline interactie ......................................................................................................... 84
Japanse kardinaalsmuts/Japanse pieris/Oleander ............................................................................ 85
Cases werkcollege ............................................................................................................................. 86
Algemene zaken:
- Geen toxische dosissen, maximale gehaltes etc kennen; wel dosis atropine en vitamine K1
- Wel Nederlandse en Latijnse namen giftige planten kennen
- Vergeet online leerpaden niet!
- Groene woorden zeker kennen
Pagina 4 van 89
,ALGEMENE INLEIDING
Om de toxiciteit van welke stof dan ook te bepalen, maakt men gebruik van eindpunten.
- LD50 hoeveelheid van een stof die bij 1x toedienen sterfte veroorzaakt bij 50% vd proefdieren
- LD100 hoeveelheid van een stof die bij 1x toedienen sterfte veroorzaakt bij alle proefdieren
- NOEL hoogste dosis die je mag geven zonder dat je een toxisch effect ziet
TOXICITEIT
Tegenwoordig gebruiken we voor de algemene toxiciteit eerder 3 alternatieve testen voor, welke vallen
onder de noemer 3 V’s (of 3 R’s): Vervanging, Verfijning en Vermindering. Deze testen meten de acute
toxiciteit, maar daarnaast meten we ook de subacute (90 dagen) en chronische (2j) toxiciteit.
De specifieke toxiciteit kijkt vooral naar de reproductie, teratogeniciteit, genotoxiciteit,
mutageniciteit en carcinogeniciteit. Denk hierbij aan de Softenon® baby’s. Voor het bepalen van de
mutageniciteit maken we gebruik van de Ames test:
We hebben een petrischaal met voedingsbodem en laten hierop
een mutageen genetisch gemodificeerde Salmonella groeien die
histidine-afhankelijk geworden is. De controleplaat mag dus geen
histidine bevatten.
Als je de “te testen stof” B in dit geval hebt toegevoegd, dan zie je
geen groei = geen mutageen effect. Als je de “te testen stof” A in dit
geval hebt toegevoegd, dan zie je wel groei = wel een mutageen
effect. Dit is een bewijs dat stof A mutagene eigenschappen heeft,
omdat hij de Salmonella heeft teruggemuteerd naar het wildtype.
Dus: groei = mutageen
LD 5 0
Wettelijk gezien is een LD50 test niet meer toegestaan, vanwege ethisch oogpunt
In de literatuur zijn nog veel LD50 waarden terug te vinden, voor deze waarden geldt [mg/kg LG]:
- 1 extreem toxisch
- 1-50 zeer toxisch
- 50-500 matig toxisch
- 500-5000 licht toxisch
- > 5000 niet acuut toxisch – relatief ongevaarlijk
De verhouding tussen de TD50 (toxische dosis) en de ED50
(effectieve dosis) van een geneesmiddel is de therapeutische
index. Hoe groter het verschil, hoe beter, want dan is het pas in
heel hoge doseringen toxisch.
“HOE GROOT IS KLEIN”
ppm is bv geneesmiddelconcentratie in bloed
ppb is bv MRL van een geneesmiddel
ppt is bv niveau van milieucontaminanten
Pagina 5 van 89
,WANNEER KAN INTOXICATIE OPTREDEN?
GIFTIGE PLANTEN
Planten bevatten veel (toxische) inhoudsstoffen; dat is voor hen hét mechanisme tegen insectenvraat.
Een plantencel moet stevig rechtop kunnen staan, dus heeft een dikke celwand met cellulose en lignine
(<-> celmembraan dierlijk). Een plantencel heeft bovendien een heel grote vacuole. Een laatste belangrijk
verschil zijn chloroplasten, die zorgen voor energieproductie in de cel; daar gebeurt fotosynthese.
FOTOSYNTHESE
Lichtenergie wordt in de plant omgezet in chemische energie. CO2 uit de lucht wordt opgenomen via
huidmondjes, water wordt opgenomen via de wortels. Dit wordt omgezet in glucose, water en zuurstof.
Ondertussen maakt de plant zijn eigen chemische energie aan onder de vorm van ATP en NADPH. ’s
Nachts, als er geen direct licht is, gaat dit proces niet door. De plant verbruikt dan zuurstof en produceert
CO2 (dus omgekeerde reactie).
Bepaalde herbiciden leggen dit mechanisme stil.
PLANTENSYSTEMATIEK
Planten worden benoemd volgens een binaire nomenclatuur. Vaak staat hierbij een L., welke verwijst
naar de heer Linnaeus; een Zweeds bioloog/botanicus die de namen heeft gegeven aan planten. De naam
bestaat verder uit een geslacht en een soort. Soort is vaak een kenmerk van de plant Solanum nigrum →
zwarte bes.
Pagina 6 van 89
,GIFTIGE PLANTENBESTANDDELEN
Dit komt later bij alle gifstoffen nog terug, maar over het algemeen kunnen planten het volgende bevatten:
1. Alkaloïden bv atropine = plantenbasen
2. Anti-vitaminen bv adelaarsvaren = antivitamine B1 (thiaminase)
3. Fotosensibiliserend Sint-Janskruid geeft fototoxische reactie met zwelling, roodheid, necrose
boekweit overschot kan ook problemen geven
4. Glycosiden hartglycosiden
5. Harsen
6. Looistoffen/tanninen bv tannine in de beuk of eik, typisch meldingen in najaar
7. Fyto-oestrogenen
8. Plantenzuren
9. Eiwitten, polypeptiden, aminozuren
10. Terpenen
11. Etherische olieën
BIOLOGISCHE MECHANISMEN
Eerst moet je een expositie/blootstelling hebben
(huid, oraal, …). Hierop volgt de kinetische fase met
de ADME principes (absorptie, distributie,
metabolisme, excretie). Finaal is er een
dynamische fase; er gebeurt interactie met
receptoren. Het lichaam probeert te compenseren,
maar bij een te hoge dosis gaat dit niet meer lukken
= integraal toxisch-pathologisch effect.
Een gifstof kan op de volgende manier inwerken:
1. Directe beschadiging
Corrosief/caustisch, bv door zuren/basen
op de huid of door inhalatie van Cl in de long
2. Moleculaire intoxicatie
Interactie tussen toxicon en functionele
elementen, meestal inhibitie van
enzymatische processen; bv
cyaanvergiftiging (mestputgas HCN) zorgt
voor inwerking op cytochroomoxidase, waardoor je weefselanoxie krijgt
3. Competitieve werking met vitamines
4. Interferentie met lichaamsmetabolisme
5. Neuronale beschadiging
Bv vermindering van de remsystemen-activiteit door strychnine → volledige excitatie.
6. Beschadiging DNA
7. Immunosuppressie
8. Ontwikkelingsdefecten
Pagina 7 van 89
,SOORTEN INTOXICATIE
Een acute intoxicatie treedt op na eenmalige blootstelling aan een massieve dosis. Dit zijn de meeste
ongevallen die gebeuren in de industrie, maar hierin zit ook de moedwillige intoxicatie vervat.
Een subacute intoxicatie treedt op bij een dosis die niet zo hoog is dat je direct effect ziet, maar een
herhaalde blootstelling aan een lagere dosis is toch voldoende om problemen te geven.
Een chronische intoxicatie treedt op bij herhaalde blootstelling aan een gifstof in zo’n lage dosis, dat je
het pas na enkele maanden kan zien. Denk hierbij aan opstapeling van F, Pb of Cd in weefsels.
Een laattijdige intoxicatie kan optreden na een éénmalige dosis van een gifstof, maar je ziet pas
maanden-jaren later het effect hiervan. Een goed voorbeeld is asbest. Het is moeilijk op te sporen.
Een carcinogene intoxicatie wordt ook beschouwd als apart type intoxicatie. Veel chemische
substanties zijn in staat om met DNA te reageren (= genotoxisch), denk hierbij aan opeenvolgende
blootstelling aan kleine dosissen (PCBs), het biologisch effect kan vertraagd, cumulatief en irreversibel
zijn. Bovendien zijn de werkingsmechanismen meestal gebaseerd op interactie met receptoren. We
onderscheiden 2 fasen:
1. Neoplastische omvorming
Aflatoxine B1 beïnvloedt het TP53 gen (tumorsuppressorgen), waardoor kanker kan ontwikkelen.
2. Neoplastische ontwikkeling
Chemische carcinogenen worden in de volgende 3 klassen ingedeeld:
- DNA reactief = genotoxisch
- Epigenetisch = geen directe reactie met DNA, mechanisme onbekend
- Niet te klasseren = ftalaten en dioxaan
Ze worden door Europa nog eens onderverdeeld volgens de IARC classificatie:
AARD TOXISCH AGENS
- Absorptie vooral lipofiele en kleine moleculen (bv ammoniak)
- Samenstelling onzuiverheden, stabiliteit, formulatie, hulpstoffen
CONDITIE VAN HET DIER
- Basaal metabolisme klein dier is relatief minder gevoelig
- Diersoort Ru kan detoxificeren in de pens, is gevoeliger aan kwik en lood
Ca zijn atropine en kwikzouten giftig
Fe zijn fenolen en carbamaatesters giftig
Eq is zeer gevoelig aan ionofore AB
- Leeftijd oud en jong zijn gevoeliger
- Geslacht hormonale invloed, dracht, lactatie
- Pathologische conditie leverdegeneratie, nierinsufficiëntie, GI-aandoeningen, verzwakte dieren
Ook spelen externe factoren nog een rol, zoals volume/concentratie, manier van toediening,
omgevingstemperatuur en levensomstandigheden.
Pagina 8 van 89
,TOXICOKINETIEK
REABSORPTIE OF ABSORPTIE
GI-KANAAL
PASSIEVE DIFFUSIE (NIET-IONISCH)
In de dunne darm, van hoge naar lage concentratie. Bovendien is intoxicatie mogelijk zonder
resorptie, namelijk door etsing. Bij een gevuld maagdarmkanaal vindt verminderde resorptie
plaats. De fysicochemische eigenschappen van een stof spelen een rol in de absorptie:
o Lipofiele stoffen vet/water partitiecoëfficiënt (log P) (hoe hoger log P, hoe beter)
o Polaire stoffen dissociatieconstante (pKa) en pH
ACTIEF TRANSPORT
Dit gebeurt bij eliminatie van gifstoffen, vooral thv cerebrospinaal vocht, CZS en lever/nier. Het
gebeurt dmv hulptransporters/carriërs.
Herinner het first-pass effect = 1e passage via vena porta
doorheen de lever, via de darmwand of via het darmlumen. Er
kan dus al pre-systemisch metabolisme gebeuren van een
geneesmiddel of gifstof. Je spreekt van een echt first-pass effect
als >70% wordt afgebroken.
LONGEN
Blootstelling via inhalatie, dus hierbij behoren de toxische gassen zoals CO, NH3, H2S, HCN, Cl. De 3
onderstreepte gassen zijn de mestputgassen. Vaste partikels worden meestal opgenomen door
fagocytose en blijven opgeslagen in de lymfeknopen. Bovendien kennen we stoffen die rechtstreeks
lokaal etsend kunnen werken op de alveolaire mucosa.
HUID
De onbeschadigde huid vormt een serieuze barrière; enkel vetoplosbare stoffen kunnen zich oplossen
in de oppervlakkige huidlagen. Meestal zien we wel een verhoogde resorptie bij hoge vochtigheid- en
temperatuursomstandigheden.
De beschadigde huid kan ook beïnvloed worden door niet-vetoplosbare stoffen, maar ook door stoffen
met carriërs. Bij lokale toediening van cortico’s kan ook een vrij grote fractie van het geneesmiddel lokaal
worden geresorbeerd, zeker bij chronisch gebruik.
DISTRIBUTIE
Voor de meeste gifstoffen zien we dat opstapeling en metabolisatie gebeurt thv de lever, meestal met
detoxificatie tot gevolg. Daarnaast zijn echter ook andere gevasculariseerde organen mogelijke targets,
bv de nier.
We kennen voor “stapelgiffen” een affiniteitsverschil; de stapelplaats is niet steeds de plaats waar hij
zijn hoofdwerking heeft.
Pagina 9 van 89
, ELIMINATIE
BIOTRANSFORMATIE
Oxidatieproducten zijn meestal meer wateroplosbaar en
kunnen gekoppeld worden aan groepen die nogmaals de
wateroplosbaarheid
verhogen (= bio-activatie).
Dit maakt deze stoffen
minder toxisch.
Het hoofdprincipe van de figuur hier links, is dat je start met een drug of
lichaamsvreemde stof, vervolgens breng je 1 zuurstof binnen. De drug of
lichaamsvreemde stof verlaat finaal het cytochroom P450 met 1
zuurstofatoom extra, waardoor het meer wateroplosbaar gemaakt is.
Verder is deze figuur niet te kennen; alleen het principe.
FASE 1 = INDUCTIE VAN CYTOCHROOM P450
Geneesmiddelen die cytochroom P450 induceren, zijn fenobarbital en rifampicine. Daarnaast
wordt het beïnvloed door milieufactoren, zoals polycyclische aromaten, insecticiden,
herbiciden, kleurstoffen, bewaarmiddelen en PCBs. Bij mannelijke ratten weten we bijvoorbeeld
dat er een versnelde metabolisatie gebeurt van xenobiotica, door de stimulerende werking van
androgenen op cytochroom P450. Dit heeft bij deze ratten als gevolg:
o Minder intoxicatie van morfine en barbituraten
o Hogere toxiciteit voor gechloreerde koolwaterstoffen door epoxide-vorming
FASE 2 REACTIES = CONJUGATIEREACTIES
o Glucuronidatie: denk aan de kat!
o Aminozuurconjugatie
o Rhodanese: specifiek enzyme voor detoxificatie van blauwzuur (HCN)
o Glutathioneconjugatie: detoxificatie van bv paracetamol
Let op: paracetamol al toxiciteit bij de hond vanaf 100 mg/kg (kat 50 mg/kg), dus we geven op
kliniek maximaal 20 mg/kg voor honden en we geven het niet aan katten
EXCRETIE
We zien toxiciteit wanneer excretiesnelheid < absorptiesnelheid; dan vindt accumulatie plaats. Soms
kan de gifstof zelf tijdens de uitscheiding nog verder de organen aantasten; dan spreken we van een
uitscheidingstoxicose.
De voornaamste wegen van uitscheiding zijn:
- Nieren soms irriterend effect
- GI niet geresorbeerde giffen, via biliaire excretie
- Longen vooral gasvormige giffen, maar ook arseniek/fosfor
- Huid via zweet en talgklieren
- Melkklier vooral sterk lipofiele stoffen en zwakke basen (ion-trapping)
Pagina 10 van 89
Toxicologie
,INHOUDSOPGAVE
Algemene inleiding...............................................................................................................................5
Toxiciteit ..........................................................................................................................................5
Wanneer kan intoxicatie optreden? ...................................................................................................6
Toxicokinetiek ..................................................................................................................................9
Huid en mucosae ............................................................................................................................... 11
Nitreuze gassen ............................................................................................................................. 11
Chloor en verbindingen ................................................................................................................... 12
Acute kopervergiftiging ................................................................................................................... 13
Fotosensibiliserende planten .......................................................................................................... 14
Bloed en bloedstolling........................................................................................................................ 17
Nitraten en nitrieten ....................................................................................................................... 17
Chronische kopervergiftiging ........................................................................................................... 19
Adelaarsvaren = Pteridium aquilinum .............................................................................................. 21
Eik = Quercus spp ........................................................................................................................... 22
Beuk = Fagus sylvatica .................................................................................................................... 23
Nachtschadefamilie = Solanaceae .................................................................................................. 24
Bingelkruid = Mercurialis ................................................................................................................. 25
CO = koolstofmonoxide .................................................................................................................. 26
Bloedstolling ..................................................................................................................................... 27
Indaandionverbindingen ................................................................................................................. 27
4-OH-Coumarine derivaten ............................................................................................................. 27
Cardiovasculair ................................................................................................................................. 29
Natriumchloride ............................................................................................................................. 29
Ionoforen ....................................................................................................................................... 30
Natriumsulfaat ............................................................................................................................... 31
Venijnboom = Taxus baccata (TWIO)................................................................................................ 31
Japanse/wilde kardinaalsmuts = Euonymus japonicus/europaeus .................................................... 32
Japanse pieris = Pieris japonica ....................................................................................................... 32
Azalea en rhododendron ................................................................................................................. 32
Oleander = Nerium oleander (TWIO) ................................................................................................ 32
Lever ................................................................................................................................................. 33
Polygechloreerde bifenylen (PCB’s) ................................................................................................. 33
Dioxinen (PCDD’s) – dibenzofuranen (PCDF’s) ................................................................................. 36
Per- en polyfluoralkylsubstanties (PFAS) .......................................................................................... 38
Jacobskruiskruid = Senecio jacobaea .............................................................................................. 39
Pagina 2 van 89
, Mycotoxines................................................................................................................................... 41
Mycotoxines – Aflatoxinen ............................................................................................................... 43
Mycotoxines – Trichothecenen ........................................................................................................ 45
Mycotoxines – Zearalenone ............................................................................................................. 46
Mycotoxines – Tremorgene mycotoxines .......................................................................................... 46
Mycotoxines – Fumonisinen ............................................................................................................ 47
Mycotoxines – Ochratoxinen ........................................................................................................... 48
Nier ................................................................................................................................................... 49
Ethyleenglycol ................................................................................................................................ 49
Lelie = Lilium spp. ........................................................................................................................... 50
Celmetabolisme ................................................................................................................................ 51
Zwavel (S), waterstofsulfide (H2S) en zwaveldioxide (SO2) ................................................................ 51
Blauwzuur (HCN)............................................................................................................................ 52
Cyanogenetische planten ............................................................................................................... 54
Esdoorn ......................................................................................................................................... 55
Herbiciden ..................................................................................................................................... 56
Bewegingsstelsel en skelet ................................................................................................................. 58
Fluorosis = chronische fluorvergiftiging ............................................................................................ 58
Selenium ....................................................................................................................................... 61
Centraal zenuwstelsel........................................................................................................................ 62
Ammoniak ..................................................................................................................................... 62
Lood .............................................................................................................................................. 64
Pyrethrum en pyrethroïden.............................................................................................................. 67
Strychnine ..................................................................................................................................... 68
Alfa-chloralose............................................................................................................................... 69
Alcoholen ...................................................................................................................................... 70
Aldehyden...................................................................................................................................... 71
Palmboom = Buxus sempervirens ................................................................................................... 71
Adelaarsvaren = Pteridium aquilinum = Bracken disease .................................................................. 71
Gouden regen = Cytisus laburnum ................................................................................................... 72
Equisetum spp. .............................................................................................................................. 72
Valse acacia = Robinia pseudoacacia .............................................................................................. 72
Autonoom zenuwstelsel ..................................................................................................................... 73
Organische fosfaatesters (TWIO) ..................................................................................................... 73
Benzylbenzoaat .............................................................................................................................. 77
Organische carbamaatesters (TWIO) ............................................................................................... 78
Atropine en aanverwante alkaloïden ................................................................................................ 79
Pagina 3 van 89
, Cyanobacteriën.............................................................................................................................. 80
Voedingsmiddelen kleine huisdieren ................................................................................................... 81
Chocolade ..................................................................................................................................... 81
Cannabis/spacecake ...................................................................................................................... 81
Allium spp. ..................................................................................................................................... 82
Xylitol ............................................................................................................................................ 82
Avocado = Persea americana .......................................................................................................... 82
Druiven en rozijnen = Vitis vinifera ................................................................................................... 82
Macadamianoten ........................................................................................................................... 82
Leerpaden testjes .............................................................................................................................. 83
Eikelvergiftiging .............................................................................................................................. 83
Bingelkruidintoxicatie ..................................................................................................................... 83
Adelaarsvaren intoxicatie herkauwers ............................................................................................. 84
Ionoforen tiamuline interactie ......................................................................................................... 84
Japanse kardinaalsmuts/Japanse pieris/Oleander ............................................................................ 85
Cases werkcollege ............................................................................................................................. 86
Algemene zaken:
- Geen toxische dosissen, maximale gehaltes etc kennen; wel dosis atropine en vitamine K1
- Wel Nederlandse en Latijnse namen giftige planten kennen
- Vergeet online leerpaden niet!
- Groene woorden zeker kennen
Pagina 4 van 89
,ALGEMENE INLEIDING
Om de toxiciteit van welke stof dan ook te bepalen, maakt men gebruik van eindpunten.
- LD50 hoeveelheid van een stof die bij 1x toedienen sterfte veroorzaakt bij 50% vd proefdieren
- LD100 hoeveelheid van een stof die bij 1x toedienen sterfte veroorzaakt bij alle proefdieren
- NOEL hoogste dosis die je mag geven zonder dat je een toxisch effect ziet
TOXICITEIT
Tegenwoordig gebruiken we voor de algemene toxiciteit eerder 3 alternatieve testen voor, welke vallen
onder de noemer 3 V’s (of 3 R’s): Vervanging, Verfijning en Vermindering. Deze testen meten de acute
toxiciteit, maar daarnaast meten we ook de subacute (90 dagen) en chronische (2j) toxiciteit.
De specifieke toxiciteit kijkt vooral naar de reproductie, teratogeniciteit, genotoxiciteit,
mutageniciteit en carcinogeniciteit. Denk hierbij aan de Softenon® baby’s. Voor het bepalen van de
mutageniciteit maken we gebruik van de Ames test:
We hebben een petrischaal met voedingsbodem en laten hierop
een mutageen genetisch gemodificeerde Salmonella groeien die
histidine-afhankelijk geworden is. De controleplaat mag dus geen
histidine bevatten.
Als je de “te testen stof” B in dit geval hebt toegevoegd, dan zie je
geen groei = geen mutageen effect. Als je de “te testen stof” A in dit
geval hebt toegevoegd, dan zie je wel groei = wel een mutageen
effect. Dit is een bewijs dat stof A mutagene eigenschappen heeft,
omdat hij de Salmonella heeft teruggemuteerd naar het wildtype.
Dus: groei = mutageen
LD 5 0
Wettelijk gezien is een LD50 test niet meer toegestaan, vanwege ethisch oogpunt
In de literatuur zijn nog veel LD50 waarden terug te vinden, voor deze waarden geldt [mg/kg LG]:
- 1 extreem toxisch
- 1-50 zeer toxisch
- 50-500 matig toxisch
- 500-5000 licht toxisch
- > 5000 niet acuut toxisch – relatief ongevaarlijk
De verhouding tussen de TD50 (toxische dosis) en de ED50
(effectieve dosis) van een geneesmiddel is de therapeutische
index. Hoe groter het verschil, hoe beter, want dan is het pas in
heel hoge doseringen toxisch.
“HOE GROOT IS KLEIN”
ppm is bv geneesmiddelconcentratie in bloed
ppb is bv MRL van een geneesmiddel
ppt is bv niveau van milieucontaminanten
Pagina 5 van 89
,WANNEER KAN INTOXICATIE OPTREDEN?
GIFTIGE PLANTEN
Planten bevatten veel (toxische) inhoudsstoffen; dat is voor hen hét mechanisme tegen insectenvraat.
Een plantencel moet stevig rechtop kunnen staan, dus heeft een dikke celwand met cellulose en lignine
(<-> celmembraan dierlijk). Een plantencel heeft bovendien een heel grote vacuole. Een laatste belangrijk
verschil zijn chloroplasten, die zorgen voor energieproductie in de cel; daar gebeurt fotosynthese.
FOTOSYNTHESE
Lichtenergie wordt in de plant omgezet in chemische energie. CO2 uit de lucht wordt opgenomen via
huidmondjes, water wordt opgenomen via de wortels. Dit wordt omgezet in glucose, water en zuurstof.
Ondertussen maakt de plant zijn eigen chemische energie aan onder de vorm van ATP en NADPH. ’s
Nachts, als er geen direct licht is, gaat dit proces niet door. De plant verbruikt dan zuurstof en produceert
CO2 (dus omgekeerde reactie).
Bepaalde herbiciden leggen dit mechanisme stil.
PLANTENSYSTEMATIEK
Planten worden benoemd volgens een binaire nomenclatuur. Vaak staat hierbij een L., welke verwijst
naar de heer Linnaeus; een Zweeds bioloog/botanicus die de namen heeft gegeven aan planten. De naam
bestaat verder uit een geslacht en een soort. Soort is vaak een kenmerk van de plant Solanum nigrum →
zwarte bes.
Pagina 6 van 89
,GIFTIGE PLANTENBESTANDDELEN
Dit komt later bij alle gifstoffen nog terug, maar over het algemeen kunnen planten het volgende bevatten:
1. Alkaloïden bv atropine = plantenbasen
2. Anti-vitaminen bv adelaarsvaren = antivitamine B1 (thiaminase)
3. Fotosensibiliserend Sint-Janskruid geeft fototoxische reactie met zwelling, roodheid, necrose
boekweit overschot kan ook problemen geven
4. Glycosiden hartglycosiden
5. Harsen
6. Looistoffen/tanninen bv tannine in de beuk of eik, typisch meldingen in najaar
7. Fyto-oestrogenen
8. Plantenzuren
9. Eiwitten, polypeptiden, aminozuren
10. Terpenen
11. Etherische olieën
BIOLOGISCHE MECHANISMEN
Eerst moet je een expositie/blootstelling hebben
(huid, oraal, …). Hierop volgt de kinetische fase met
de ADME principes (absorptie, distributie,
metabolisme, excretie). Finaal is er een
dynamische fase; er gebeurt interactie met
receptoren. Het lichaam probeert te compenseren,
maar bij een te hoge dosis gaat dit niet meer lukken
= integraal toxisch-pathologisch effect.
Een gifstof kan op de volgende manier inwerken:
1. Directe beschadiging
Corrosief/caustisch, bv door zuren/basen
op de huid of door inhalatie van Cl in de long
2. Moleculaire intoxicatie
Interactie tussen toxicon en functionele
elementen, meestal inhibitie van
enzymatische processen; bv
cyaanvergiftiging (mestputgas HCN) zorgt
voor inwerking op cytochroomoxidase, waardoor je weefselanoxie krijgt
3. Competitieve werking met vitamines
4. Interferentie met lichaamsmetabolisme
5. Neuronale beschadiging
Bv vermindering van de remsystemen-activiteit door strychnine → volledige excitatie.
6. Beschadiging DNA
7. Immunosuppressie
8. Ontwikkelingsdefecten
Pagina 7 van 89
,SOORTEN INTOXICATIE
Een acute intoxicatie treedt op na eenmalige blootstelling aan een massieve dosis. Dit zijn de meeste
ongevallen die gebeuren in de industrie, maar hierin zit ook de moedwillige intoxicatie vervat.
Een subacute intoxicatie treedt op bij een dosis die niet zo hoog is dat je direct effect ziet, maar een
herhaalde blootstelling aan een lagere dosis is toch voldoende om problemen te geven.
Een chronische intoxicatie treedt op bij herhaalde blootstelling aan een gifstof in zo’n lage dosis, dat je
het pas na enkele maanden kan zien. Denk hierbij aan opstapeling van F, Pb of Cd in weefsels.
Een laattijdige intoxicatie kan optreden na een éénmalige dosis van een gifstof, maar je ziet pas
maanden-jaren later het effect hiervan. Een goed voorbeeld is asbest. Het is moeilijk op te sporen.
Een carcinogene intoxicatie wordt ook beschouwd als apart type intoxicatie. Veel chemische
substanties zijn in staat om met DNA te reageren (= genotoxisch), denk hierbij aan opeenvolgende
blootstelling aan kleine dosissen (PCBs), het biologisch effect kan vertraagd, cumulatief en irreversibel
zijn. Bovendien zijn de werkingsmechanismen meestal gebaseerd op interactie met receptoren. We
onderscheiden 2 fasen:
1. Neoplastische omvorming
Aflatoxine B1 beïnvloedt het TP53 gen (tumorsuppressorgen), waardoor kanker kan ontwikkelen.
2. Neoplastische ontwikkeling
Chemische carcinogenen worden in de volgende 3 klassen ingedeeld:
- DNA reactief = genotoxisch
- Epigenetisch = geen directe reactie met DNA, mechanisme onbekend
- Niet te klasseren = ftalaten en dioxaan
Ze worden door Europa nog eens onderverdeeld volgens de IARC classificatie:
AARD TOXISCH AGENS
- Absorptie vooral lipofiele en kleine moleculen (bv ammoniak)
- Samenstelling onzuiverheden, stabiliteit, formulatie, hulpstoffen
CONDITIE VAN HET DIER
- Basaal metabolisme klein dier is relatief minder gevoelig
- Diersoort Ru kan detoxificeren in de pens, is gevoeliger aan kwik en lood
Ca zijn atropine en kwikzouten giftig
Fe zijn fenolen en carbamaatesters giftig
Eq is zeer gevoelig aan ionofore AB
- Leeftijd oud en jong zijn gevoeliger
- Geslacht hormonale invloed, dracht, lactatie
- Pathologische conditie leverdegeneratie, nierinsufficiëntie, GI-aandoeningen, verzwakte dieren
Ook spelen externe factoren nog een rol, zoals volume/concentratie, manier van toediening,
omgevingstemperatuur en levensomstandigheden.
Pagina 8 van 89
,TOXICOKINETIEK
REABSORPTIE OF ABSORPTIE
GI-KANAAL
PASSIEVE DIFFUSIE (NIET-IONISCH)
In de dunne darm, van hoge naar lage concentratie. Bovendien is intoxicatie mogelijk zonder
resorptie, namelijk door etsing. Bij een gevuld maagdarmkanaal vindt verminderde resorptie
plaats. De fysicochemische eigenschappen van een stof spelen een rol in de absorptie:
o Lipofiele stoffen vet/water partitiecoëfficiënt (log P) (hoe hoger log P, hoe beter)
o Polaire stoffen dissociatieconstante (pKa) en pH
ACTIEF TRANSPORT
Dit gebeurt bij eliminatie van gifstoffen, vooral thv cerebrospinaal vocht, CZS en lever/nier. Het
gebeurt dmv hulptransporters/carriërs.
Herinner het first-pass effect = 1e passage via vena porta
doorheen de lever, via de darmwand of via het darmlumen. Er
kan dus al pre-systemisch metabolisme gebeuren van een
geneesmiddel of gifstof. Je spreekt van een echt first-pass effect
als >70% wordt afgebroken.
LONGEN
Blootstelling via inhalatie, dus hierbij behoren de toxische gassen zoals CO, NH3, H2S, HCN, Cl. De 3
onderstreepte gassen zijn de mestputgassen. Vaste partikels worden meestal opgenomen door
fagocytose en blijven opgeslagen in de lymfeknopen. Bovendien kennen we stoffen die rechtstreeks
lokaal etsend kunnen werken op de alveolaire mucosa.
HUID
De onbeschadigde huid vormt een serieuze barrière; enkel vetoplosbare stoffen kunnen zich oplossen
in de oppervlakkige huidlagen. Meestal zien we wel een verhoogde resorptie bij hoge vochtigheid- en
temperatuursomstandigheden.
De beschadigde huid kan ook beïnvloed worden door niet-vetoplosbare stoffen, maar ook door stoffen
met carriërs. Bij lokale toediening van cortico’s kan ook een vrij grote fractie van het geneesmiddel lokaal
worden geresorbeerd, zeker bij chronisch gebruik.
DISTRIBUTIE
Voor de meeste gifstoffen zien we dat opstapeling en metabolisatie gebeurt thv de lever, meestal met
detoxificatie tot gevolg. Daarnaast zijn echter ook andere gevasculariseerde organen mogelijke targets,
bv de nier.
We kennen voor “stapelgiffen” een affiniteitsverschil; de stapelplaats is niet steeds de plaats waar hij
zijn hoofdwerking heeft.
Pagina 9 van 89
, ELIMINATIE
BIOTRANSFORMATIE
Oxidatieproducten zijn meestal meer wateroplosbaar en
kunnen gekoppeld worden aan groepen die nogmaals de
wateroplosbaarheid
verhogen (= bio-activatie).
Dit maakt deze stoffen
minder toxisch.
Het hoofdprincipe van de figuur hier links, is dat je start met een drug of
lichaamsvreemde stof, vervolgens breng je 1 zuurstof binnen. De drug of
lichaamsvreemde stof verlaat finaal het cytochroom P450 met 1
zuurstofatoom extra, waardoor het meer wateroplosbaar gemaakt is.
Verder is deze figuur niet te kennen; alleen het principe.
FASE 1 = INDUCTIE VAN CYTOCHROOM P450
Geneesmiddelen die cytochroom P450 induceren, zijn fenobarbital en rifampicine. Daarnaast
wordt het beïnvloed door milieufactoren, zoals polycyclische aromaten, insecticiden,
herbiciden, kleurstoffen, bewaarmiddelen en PCBs. Bij mannelijke ratten weten we bijvoorbeeld
dat er een versnelde metabolisatie gebeurt van xenobiotica, door de stimulerende werking van
androgenen op cytochroom P450. Dit heeft bij deze ratten als gevolg:
o Minder intoxicatie van morfine en barbituraten
o Hogere toxiciteit voor gechloreerde koolwaterstoffen door epoxide-vorming
FASE 2 REACTIES = CONJUGATIEREACTIES
o Glucuronidatie: denk aan de kat!
o Aminozuurconjugatie
o Rhodanese: specifiek enzyme voor detoxificatie van blauwzuur (HCN)
o Glutathioneconjugatie: detoxificatie van bv paracetamol
Let op: paracetamol al toxiciteit bij de hond vanaf 100 mg/kg (kat 50 mg/kg), dus we geven op
kliniek maximaal 20 mg/kg voor honden en we geven het niet aan katten
EXCRETIE
We zien toxiciteit wanneer excretiesnelheid < absorptiesnelheid; dan vindt accumulatie plaats. Soms
kan de gifstof zelf tijdens de uitscheiding nog verder de organen aantasten; dan spreken we van een
uitscheidingstoxicose.
De voornaamste wegen van uitscheiding zijn:
- Nieren soms irriterend effect
- GI niet geresorbeerde giffen, via biliaire excretie
- Longen vooral gasvormige giffen, maar ook arseniek/fosfor
- Huid via zweet en talgklieren
- Melkklier vooral sterk lipofiele stoffen en zwakke basen (ion-trapping)
Pagina 10 van 89
