Week 6: Weefselbehoud door cel vernieuwing en celdood
Weefsel behoud
• Cel communicatie (extracellulaire signalen)
• Selectieve cel adhesie (alleen met een vergelijkbare cel)
○ Voorbeeld epitheel
• Cel geheugen (vastleggen van differentiatie)
• Weefselbehoud door stamcellen
○ Embryonale stamcellen (ES)
Cel vernieuwing - celcyclus
• Functie:
○ Ontwikkelen van een embryo
○ Regeneratie dmv signaaltransductie pathways van interne en externe
signalen Spier- en zenuwcellen zullen niet meer
• Fases van de celcyclus differentiëren --> G0
○ G0
--> Langzaam delende weefsels
▪ Cel is in rust
○ G1
▪ Gap van 1-11 uur Huid, darm
▪ Groeicheckpoint --> Snel delend weefsel
□ Interne check
DNA oke? G0, pauze in G1 of naar S fase?
Genoeg materiaal om extra eiwitten te maken en om
DNA te repliceren
□ Externe check
Omgeving oke? Pro-groei signalen?
□ Hoe?
Afbraak van alle M-Cdks en S-Cdks
◊ Als dat niet gebeurt --> meteen door naar Sfase
De synthese van nieuwe Cdks en cyclines wordt gestopt
Cdk inhibitor eiwitten (bv p27) om laatste Cdk-cyclin
complexen te inactiveren
DNA schade veroorzaakt een toename in de
Hierdoor stopt de celdeling
concentratie en activiteit van p53
en uiteindelijk zal vaak
◊ p53 is de transcriptie regulator van p21
apoptose volgen
p21 is een Cdk inhibitor eiwit
Bij te veel DNA schade zorgt p53 dat de cel in apoptose
gaat
Wanneer alles oke is
◊ Inactievatie van Rb eiwit door G1-Cdk en G1/S-Cdk
waardoor een transcriptie factor actief wordt
○ S
▪ Synthese van DNA
CBI-10306 Pagina 1
, ▪ Synthese van DNA
▪ 8 uur
○ G2
▪ Gap van 2-4 uur
▪ Check S fase
□ DNA replicatie goed?
□ Voldoende eiwitten voor celdeling?
□ Hoe?
Cdc6 bindt aan het ORC waardoor DNA helicases kunnen
binden aan het DNA
S-Cdk zorgt voor de vorming van de replicatie vork
S-Cdk zorgt voor de afbraak van Cdc6 waardoor re-
replicatie niet kan plaatsvinden
○ M
▪ Mitose (celdeling)
□ Cohesines houden tijdens begin van de mitose de chromatiden
bij elkaar
▪ 1 uur
▪ Check
□ Zijn zuster chromatiden bevestig aan de spindles Kinetochore verkorten de
Eiwitcomplexen die hierbij een rol spelen microtubuli, waardoor iedere
◊ Cohesines spindel pole een set
◊ Condensines --> condensatie van chromosomen chormosomen ontvangt
□ Hoe? Interpolair microtubuli zorgen
ervoor dat ze uit elkaar blijven
Activatie van M-Cdk
◊ M-Cdk start de mitose
◊ M-Cdk zorgt voor de vorming van de condensines
• Cyclin dependent kinase (Cdk) & cyclin
○ Cyclin concentratie neemt toe in de interfase en is maximaal in mitose
○ Afbraak van cycline door ubiquitine
Het actieve m-Cdk geeft een
positieve feedback
○ Actief Cdk complex wordt inactief door Cdk inhibitor • Want cel deling is aan
▪ Aanmaak (transcriptie) en afbraak cyclines (ubiquitine) óf uit, er is geen tussen
▪ Fosforylering en defosforylering Cdk in --> daarom geen
▪ Inhibitie complexen op Cdk-cycline complex (bv p27 en p21) negatieve feedback -->
▪ Positief en negatief feedback op kinases en fosfatases kan niet opeens terug
getrokken worden
Cyclines nemen langzaam toe, omdat
transcriptie en translatie lang duren, als de cel
te snel over gaat in de mitose, zijn de cellen te
klein omdat er nog niet genoeg materiaal is
Celdood - apoptose (geprogrammeerde celdood) gemaakt. Duurt het te lang, dan zal de snel flink
• Extracellulaire signalen nodig voor de overleving van cellen in omvang toenemen. --> er is verder niets fout
○ Extracellulaire groeifactoren aan deze cellen, alleen de omvang
○ Overlevingsfactoren uit doelwitcellen
○ Mitogenen tbv celdeling
• Proteolytische cascade
○ Procaspases worden geactiveerd
○ Initator caspases activeren de 'execuitioner' caspases
De 'execuitioner' caspases activeren nog meer execuitioner caspases
CBI-10306 Pagina 2
, ○ De 'execuitioner' caspases activeren nog meer execuitioner caspases
waardoor eer signaal amplificatie is en dus een proteolytische cascade
○ De 'excuitiioner' caspases breken belangrijke eiwitten af
○ Eenmaal gestart, kan geprogrameerde celdood NIET worden gestopt
• Regulatie
○ Door intracellulaire caspases van de Bcl2 familie
○ Er zijn inducerende en inhiberende caspases
○ Twee belangrijke inducerende
▪ Bax
▪ Bak
○ Bax en Bak triggeren afgifte van cytochroom c uit het mitochondrion
○ Inhiberende zoals Bcl2 zelf, stoppen Bax en Bak
○ Eenmaal gestart, kan geprogrammeerde celdood NIET worden gestopt
Kanker - wanneer het mis gaat in de celcyclus of apoptose
• Kanker ontstaat door stapeling van mutaties die cellen een competitief voordeel
geven
• Karakteristieken van kankercellen zijn:
○ Verminderende afhankelijkheid van andere cellen
○ Vermijden apoptosev--> p53, bcl2
○ Oneindig in staat om te delen --> telomerase
○ Genetisch instabiel
○ Invasief (gebrek aan cel adhesie) --> desmosomen --> actine filamenten
NIET aanwezig
○ Verhoogde metabolisme
○ Overleven en delen op allerlei plaatsen
Immuun systeem - antilichamen
• Drie verdedigingslinies
○ Fysieke barrieres
▪ Huid
▪ Slijmvliezen, neus, longen
○ Aangeboren (innate) afweer
▪ Snel, beperkte herkenning fagocytose
○ Adaptieve (specifieke) afweer
▪ Langzaam, specifiek en met geheugen (daardoor bij tweede
blootschelling veel sneller en hogere response)
• Twee typen adaptieve immuniteit
○ Humorale afweer (antilichamen)
▪ Antilichaam productie wordt opgewekt in B-lymfocyten
□ Deze differentiëren tot plasmacellen
□ Produceren antilichamen
□ Scheiden deze uit
□ En binden aan antigen/pathogen
○ Cellulaire afweer
▪ Cytotoxische T-lymfocyten herkennen vreemde cellen of
ziekteverwekkers die in de cellen zitten en ze vernietigen deze cellen
--> Beide ontwikkelen geheugen cellen door een snelle en effectieve volgende
reactie
▪ Bij een eerste infectie ontstaat een primaire immuun respons
▪ Latere blootstelling aan hetzelfde antigen geeft een snelle
secondaire immuun respons en een grotere productie van
antilichamen
• Functie antilichamen
○ Neutralisatie
○ Agglutinatie
○ Opsonisatie
• Actieve en passieve immunisatie
○ Actieve immuniteit, toegepast bij vaccinatie
▪ Productie van antilichamen in het lichaam in antwoord op infectie
CBI-10306 Pagina 3
Weefsel behoud
• Cel communicatie (extracellulaire signalen)
• Selectieve cel adhesie (alleen met een vergelijkbare cel)
○ Voorbeeld epitheel
• Cel geheugen (vastleggen van differentiatie)
• Weefselbehoud door stamcellen
○ Embryonale stamcellen (ES)
Cel vernieuwing - celcyclus
• Functie:
○ Ontwikkelen van een embryo
○ Regeneratie dmv signaaltransductie pathways van interne en externe
signalen Spier- en zenuwcellen zullen niet meer
• Fases van de celcyclus differentiëren --> G0
○ G0
--> Langzaam delende weefsels
▪ Cel is in rust
○ G1
▪ Gap van 1-11 uur Huid, darm
▪ Groeicheckpoint --> Snel delend weefsel
□ Interne check
DNA oke? G0, pauze in G1 of naar S fase?
Genoeg materiaal om extra eiwitten te maken en om
DNA te repliceren
□ Externe check
Omgeving oke? Pro-groei signalen?
□ Hoe?
Afbraak van alle M-Cdks en S-Cdks
◊ Als dat niet gebeurt --> meteen door naar Sfase
De synthese van nieuwe Cdks en cyclines wordt gestopt
Cdk inhibitor eiwitten (bv p27) om laatste Cdk-cyclin
complexen te inactiveren
DNA schade veroorzaakt een toename in de
Hierdoor stopt de celdeling
concentratie en activiteit van p53
en uiteindelijk zal vaak
◊ p53 is de transcriptie regulator van p21
apoptose volgen
p21 is een Cdk inhibitor eiwit
Bij te veel DNA schade zorgt p53 dat de cel in apoptose
gaat
Wanneer alles oke is
◊ Inactievatie van Rb eiwit door G1-Cdk en G1/S-Cdk
waardoor een transcriptie factor actief wordt
○ S
▪ Synthese van DNA
CBI-10306 Pagina 1
, ▪ Synthese van DNA
▪ 8 uur
○ G2
▪ Gap van 2-4 uur
▪ Check S fase
□ DNA replicatie goed?
□ Voldoende eiwitten voor celdeling?
□ Hoe?
Cdc6 bindt aan het ORC waardoor DNA helicases kunnen
binden aan het DNA
S-Cdk zorgt voor de vorming van de replicatie vork
S-Cdk zorgt voor de afbraak van Cdc6 waardoor re-
replicatie niet kan plaatsvinden
○ M
▪ Mitose (celdeling)
□ Cohesines houden tijdens begin van de mitose de chromatiden
bij elkaar
▪ 1 uur
▪ Check
□ Zijn zuster chromatiden bevestig aan de spindles Kinetochore verkorten de
Eiwitcomplexen die hierbij een rol spelen microtubuli, waardoor iedere
◊ Cohesines spindel pole een set
◊ Condensines --> condensatie van chromosomen chormosomen ontvangt
□ Hoe? Interpolair microtubuli zorgen
ervoor dat ze uit elkaar blijven
Activatie van M-Cdk
◊ M-Cdk start de mitose
◊ M-Cdk zorgt voor de vorming van de condensines
• Cyclin dependent kinase (Cdk) & cyclin
○ Cyclin concentratie neemt toe in de interfase en is maximaal in mitose
○ Afbraak van cycline door ubiquitine
Het actieve m-Cdk geeft een
positieve feedback
○ Actief Cdk complex wordt inactief door Cdk inhibitor • Want cel deling is aan
▪ Aanmaak (transcriptie) en afbraak cyclines (ubiquitine) óf uit, er is geen tussen
▪ Fosforylering en defosforylering Cdk in --> daarom geen
▪ Inhibitie complexen op Cdk-cycline complex (bv p27 en p21) negatieve feedback -->
▪ Positief en negatief feedback op kinases en fosfatases kan niet opeens terug
getrokken worden
Cyclines nemen langzaam toe, omdat
transcriptie en translatie lang duren, als de cel
te snel over gaat in de mitose, zijn de cellen te
klein omdat er nog niet genoeg materiaal is
Celdood - apoptose (geprogrammeerde celdood) gemaakt. Duurt het te lang, dan zal de snel flink
• Extracellulaire signalen nodig voor de overleving van cellen in omvang toenemen. --> er is verder niets fout
○ Extracellulaire groeifactoren aan deze cellen, alleen de omvang
○ Overlevingsfactoren uit doelwitcellen
○ Mitogenen tbv celdeling
• Proteolytische cascade
○ Procaspases worden geactiveerd
○ Initator caspases activeren de 'execuitioner' caspases
De 'execuitioner' caspases activeren nog meer execuitioner caspases
CBI-10306 Pagina 2
, ○ De 'execuitioner' caspases activeren nog meer execuitioner caspases
waardoor eer signaal amplificatie is en dus een proteolytische cascade
○ De 'excuitiioner' caspases breken belangrijke eiwitten af
○ Eenmaal gestart, kan geprogrameerde celdood NIET worden gestopt
• Regulatie
○ Door intracellulaire caspases van de Bcl2 familie
○ Er zijn inducerende en inhiberende caspases
○ Twee belangrijke inducerende
▪ Bax
▪ Bak
○ Bax en Bak triggeren afgifte van cytochroom c uit het mitochondrion
○ Inhiberende zoals Bcl2 zelf, stoppen Bax en Bak
○ Eenmaal gestart, kan geprogrammeerde celdood NIET worden gestopt
Kanker - wanneer het mis gaat in de celcyclus of apoptose
• Kanker ontstaat door stapeling van mutaties die cellen een competitief voordeel
geven
• Karakteristieken van kankercellen zijn:
○ Verminderende afhankelijkheid van andere cellen
○ Vermijden apoptosev--> p53, bcl2
○ Oneindig in staat om te delen --> telomerase
○ Genetisch instabiel
○ Invasief (gebrek aan cel adhesie) --> desmosomen --> actine filamenten
NIET aanwezig
○ Verhoogde metabolisme
○ Overleven en delen op allerlei plaatsen
Immuun systeem - antilichamen
• Drie verdedigingslinies
○ Fysieke barrieres
▪ Huid
▪ Slijmvliezen, neus, longen
○ Aangeboren (innate) afweer
▪ Snel, beperkte herkenning fagocytose
○ Adaptieve (specifieke) afweer
▪ Langzaam, specifiek en met geheugen (daardoor bij tweede
blootschelling veel sneller en hogere response)
• Twee typen adaptieve immuniteit
○ Humorale afweer (antilichamen)
▪ Antilichaam productie wordt opgewekt in B-lymfocyten
□ Deze differentiëren tot plasmacellen
□ Produceren antilichamen
□ Scheiden deze uit
□ En binden aan antigen/pathogen
○ Cellulaire afweer
▪ Cytotoxische T-lymfocyten herkennen vreemde cellen of
ziekteverwekkers die in de cellen zitten en ze vernietigen deze cellen
--> Beide ontwikkelen geheugen cellen door een snelle en effectieve volgende
reactie
▪ Bij een eerste infectie ontstaat een primaire immuun respons
▪ Latere blootstelling aan hetzelfde antigen geeft een snelle
secondaire immuun respons en een grotere productie van
antilichamen
• Functie antilichamen
○ Neutralisatie
○ Agglutinatie
○ Opsonisatie
• Actieve en passieve immunisatie
○ Actieve immuniteit, toegepast bij vaccinatie
▪ Productie van antilichamen in het lichaam in antwoord op infectie
CBI-10306 Pagina 3
