3. TOXICITEIT
Toxicologie: wetenschap waarin schadelijke effecten van chemische stoffen op
en interacties met levende organismen wordt bestudeerd
Wordt zowel in vitro als in vivo getest
GESCHIEDENIS
16de eeuw: Paracelsus: “alles is een vergif, maar de dosis maakt dat het een
vergif is
Begin 20ste eeuw:
Geen controles bij commercialiseren (verkoop)
Beperkt aantal efficiënte GM
Geen aandacht voor toxiciteit/nevenwerkingen en kwaliteit hulpstoffen
1937: sulfanilamide tablet of poedervorm tegen streptokokkeninfecties
Men wou een vloeibare vorm
GM oplossen in diethyleen glycol = toxisch solvent beschadiging
nieren en lever
Zonder testen op de markt gebracht want “GM is niet toxisch, dus zal met
hulpstof ook niet”
1938: voorwaarden opgesteld voor commercialisatie
Veiligheidsproeven, correcte informatie op label
Nog geen efficaciteitstesten
Begin 1960: thalidomide tragedie
Gebruikt als slaapmiddel of middel tegen ochtendmisselijkheid tijdens
zwangerschap
1000 den misvormde baby’s = Teratogeen (schade aan foetus, niet
moeder)
> 1960: toename verplichtingen en complexiteit toxiciteitsstudies
Farmacologische en toxicologische onderzoeken in dieren VOOR
toediening mens
Efficaciteit bewijzen
Resultaten indienen bij Food en Drug Administration
Veiligheid bewijzen risk-to-benefit: zijn nevenwerkingen het waard
t.o.v. voordelen
WANNEER TOXICITEIT EVALUEREN?
TIJDENS GM ONTDEKKING
Zo snel mogelijk, niet veel geld en tijd steken in toxisch GM
Voor optimalisatie molecule
Geen specifieke regels moet dus niet
, Eenvoudige testen, niet op dieren
In silico: computermodellen
Moleculaire eigenschappen worden bekeken en toxiciteit wordt zo voorspelt
M.b.v. kennis van andere moleculen en hun toxiciteit
Bv. DEREK en QSTR: structuren in molecule detecteren die voor toxiciteit
zorgen
In vitro: bacteriën, cel- of weefselculturen
REGULATORISCHE TOXICITEITSTESTEN
Opgelegd door overheid
Preklinische onderzoeken VOOR klinische studies
Ook studies met proefdieren
Resultaten indienen bij overheden, VOOR uitvoeren klinische testen
TYPES TOXICITEIT
LOKALE TOXICITEIT
Nadelige effecten op plaats van eerste contact bv. huid bij zalf
Makkelijk te evalueren
SYSTEMISCHE TOXICITEIT
Nadelige effecten op andere plaatsen dan toedieningsplaats, na absorptie
product
PREKLINISCHE TOXICITEIT
Acute: na 1 malige of herhaalde dosis over korte tijd (max. 24 uur)
Dosis bepalen die zorgt voor ernstige schade
Dosis bepalen voor verdere preklinische studies
Effect overdosis voorspellen
Letaliteit (LD50) = eindpunt dosis waarbij 50% proefdieren sterft
Meestal getest in knaagdieren
Dosis omzetten naar menselijk lichaamsgewicht: mg/kg
Zegt niet genoeg: stof A en B kunnen zelfde LD 50 hebben maar A kan na 3
testen al sterfgeval hebben terwijl B maar na 30
Subchronische en Chronische: invload na herhaalde dosis over langere
periode
Bekijken welke toxische effecten bij welke dosis
Doelorganen vinden
Testen op minimaal 2 zoogdieren + farmacokinetische en metabolische
studies
Genotoxiciteit: schade aan genetisch materiaal
Mutageniciteit: permanente veranderingen in hoeveelheid of structuur
genetisch materiaal
Mutaties of celdood
Toxicologie: wetenschap waarin schadelijke effecten van chemische stoffen op
en interacties met levende organismen wordt bestudeerd
Wordt zowel in vitro als in vivo getest
GESCHIEDENIS
16de eeuw: Paracelsus: “alles is een vergif, maar de dosis maakt dat het een
vergif is
Begin 20ste eeuw:
Geen controles bij commercialiseren (verkoop)
Beperkt aantal efficiënte GM
Geen aandacht voor toxiciteit/nevenwerkingen en kwaliteit hulpstoffen
1937: sulfanilamide tablet of poedervorm tegen streptokokkeninfecties
Men wou een vloeibare vorm
GM oplossen in diethyleen glycol = toxisch solvent beschadiging
nieren en lever
Zonder testen op de markt gebracht want “GM is niet toxisch, dus zal met
hulpstof ook niet”
1938: voorwaarden opgesteld voor commercialisatie
Veiligheidsproeven, correcte informatie op label
Nog geen efficaciteitstesten
Begin 1960: thalidomide tragedie
Gebruikt als slaapmiddel of middel tegen ochtendmisselijkheid tijdens
zwangerschap
1000 den misvormde baby’s = Teratogeen (schade aan foetus, niet
moeder)
> 1960: toename verplichtingen en complexiteit toxiciteitsstudies
Farmacologische en toxicologische onderzoeken in dieren VOOR
toediening mens
Efficaciteit bewijzen
Resultaten indienen bij Food en Drug Administration
Veiligheid bewijzen risk-to-benefit: zijn nevenwerkingen het waard
t.o.v. voordelen
WANNEER TOXICITEIT EVALUEREN?
TIJDENS GM ONTDEKKING
Zo snel mogelijk, niet veel geld en tijd steken in toxisch GM
Voor optimalisatie molecule
Geen specifieke regels moet dus niet
, Eenvoudige testen, niet op dieren
In silico: computermodellen
Moleculaire eigenschappen worden bekeken en toxiciteit wordt zo voorspelt
M.b.v. kennis van andere moleculen en hun toxiciteit
Bv. DEREK en QSTR: structuren in molecule detecteren die voor toxiciteit
zorgen
In vitro: bacteriën, cel- of weefselculturen
REGULATORISCHE TOXICITEITSTESTEN
Opgelegd door overheid
Preklinische onderzoeken VOOR klinische studies
Ook studies met proefdieren
Resultaten indienen bij overheden, VOOR uitvoeren klinische testen
TYPES TOXICITEIT
LOKALE TOXICITEIT
Nadelige effecten op plaats van eerste contact bv. huid bij zalf
Makkelijk te evalueren
SYSTEMISCHE TOXICITEIT
Nadelige effecten op andere plaatsen dan toedieningsplaats, na absorptie
product
PREKLINISCHE TOXICITEIT
Acute: na 1 malige of herhaalde dosis over korte tijd (max. 24 uur)
Dosis bepalen die zorgt voor ernstige schade
Dosis bepalen voor verdere preklinische studies
Effect overdosis voorspellen
Letaliteit (LD50) = eindpunt dosis waarbij 50% proefdieren sterft
Meestal getest in knaagdieren
Dosis omzetten naar menselijk lichaamsgewicht: mg/kg
Zegt niet genoeg: stof A en B kunnen zelfde LD 50 hebben maar A kan na 3
testen al sterfgeval hebben terwijl B maar na 30
Subchronische en Chronische: invload na herhaalde dosis over langere
periode
Bekijken welke toxische effecten bij welke dosis
Doelorganen vinden
Testen op minimaal 2 zoogdieren + farmacokinetische en metabolische
studies
Genotoxiciteit: schade aan genetisch materiaal
Mutageniciteit: permanente veranderingen in hoeveelheid of structuur
genetisch materiaal
Mutaties of celdood
