Oncologie Samenvatting UA

Oncologie Samenvatting
Hoofdstuk 1: ‘Wat is kanker”

________________________________________________________
_____
Inleiding
 Belangrijk bij het begrijpen van kanker is de celdeling:
o Voor multicellulaire organismen is celdeling belangrijk.
o Celdeling is een strict gereguleerd mechanisme: er is een balans
tussen celaanmaak en celverlies zodat er homeostase is.
o De turnover van cellen verschilt per orgaan: bv. darmen en RBC
hebben een snelle turnover, terwijl andere cellen bv. spiercellen
en neuronen geen turnover hebben.
 Bij een verhoogde belasting van het weefsel zal het zich aanpassen. Dit
kan in een gezond individu op twee manieren:
o Hypertrofie = toename van het volume van een individuele cel
(bv. spier)
o Hyperplasie = toename van het aantal cellen (bv. bij een
infectie: aantal immuuncellen vermeerderd)
o Belangrijk: zowel hypertrofie als hyperplasie zijn adaptieve en
reversibele mechanismen.
o De groei wordt strict in de gaten gehouden door groei-
inhiberende en groei-stimulerende factoren.
 Een kankercel kan men definiëren als een cel die geen hypertrofie of
hyperplasie vertoont, maar neoplasie. Neoplastische groei is een
gedereguleerde autonome groei die ‘anchorage independent’ verloopt.
o Gedereguleerde autonome groei omdat er fouten zijn in de
stimulerende en inhiberende groei factoren.
o ‘anchorage independent’ omdat de groei los van de normale
veranderingen in het weefsel gebeurd: er is groei zonder een
fysiologische stimulus (zoals weefselschade in het geval van
hypertrofie en hyperplasie)
o Belangrijk: neoplasie is een irreversibel proces.
 Neoplasie kan optreden op verschillende niveaus in de ontwikkeling van
de cel:
o Op stamcelniveau  geeft aanleiding tot ongedifferentieerde
tumorgroei.
o Later in de celdeling  geeft aanleiding tot gedifferentieerde
tumorgroei.

,Normale celdeling, Ongedifferentieerde tumorgroei Gedifferentieerde
tumorgroei


 De celdeling is bij tumorgroei dus niet meer in evenwicht met de
celdifferentiatie. Normaalgezien zal in de huid de onderste cellagen
delen = stamcellen. De cellen die naar het oppervlak verschuiven zijn
de cellen die differentiëren: deze verliezen hun delingscapaciteit! In
tumorgroei is dit niet het geval. De cellen kunnen blijven delen =
onbeperkte groei.
 Daarnaast hebben tumorcellen een invasief en metastatisch gedrag. Dit
wil zeggen dat ze omliggende weefsels binnendringen in bloedbaan
kunnen geraken om metastases op afstand te vormen. Gebeurd in
meerdere stappen:
1. Cellen komen los van primaire tumor
2. Cellen doorbreken de lamina basale (als cellen doorheen
lamina basale zijn, kan er invasie zijn van het omliggende
weefsel = directe migratie en penetratie van kankercellen in
naburige weefsels)
3. Cellen kunnen in bloedvaten en lymfe terechtkomen (als de
cellen in bloedbaan en lymfe zijn, kunnen ze via hier migreren
naar andere weefsels en gezwellen op afstand vormen =
metastases)
o Tumorcellen kunnen invasie doen door verschillende factoren die
veranderen in de cel:
o Cel-cel-interacties tussen de cellen verminderen omdat een
tumorcel een verlaagde expressie heeft van E-cadherines.
(Meer N-cadherines)
o De celmotiliteit van de tumorcel verhoogd omdat het
omliggende weefsel chemo-attractanten produceert die
de tumorcellen aantrekken en zo aanzetten tot migratie.
o De aanmaakt van matrix-metalloproteïnasen stijgt (=
proteasen die de ECM afbreken) zodat de ECM kan worden

, afgebroken door deze proteasen en de kankercellen
doorheen de lamina basale kunnen (herinner: dit is nodig
voor invasie).
o Metastasering = mogelijkheid van kankercellen om via de
circulatie naar vergelegen weefsels te migreren en hier nieuwe
gezwellen te vormen die niet fysisch verbonden zijn met de
primaire tumor.
o Metastasering gebeurd niet random maar op specifieke
sites = ‘seed-soil theory’ waarbij seed = kankercel en soil
= bepaalde organen die meer vatbaar zijn voor
metastaseringen bv. long/ lever/ bot. Er worden zelden
metastaseringen teruggevonden in spier/ milt.
 Door de onbeperkte groei van een tumorcel ontstaat er een neoplasma/
gezwel/ tumor: er zijn twee soorten tumoren:
o Goedaardige/benigne tumor
 Geen invasief gedrag
 Geen metastases
 Kan worden verwijderd met een chirurgische ingreep
 Goed begrensd
 Omgeven door een kapsel
 Trage groei/ lage mitotische activiteit
 Geen necrose
 Morfologisch intact (weinig slechte differentiatie)
o Maligne tumor
 Wel invasie van omliggende weefsels
 Wel metastases (gezwel op afstand)
 Onregelmatige begrenzing
 Zelden een kapsel
 Snelle groei/ hoge mitotische activiteit
 Vaak wel necrose regio’s
 Slecht gedifferentieerd: de cellen zijn morfologisch
verschillend
 Belangrijk om te beseffen is dat tumorgroei vaak start vanuit 1 cel:
 1 cel ontregeld door verschillende mutaties  de cel bekomt andere
fysiologische behoeften dan een normale cel  er is het ontstaan van
een dominante kloon (begint snel te delen, sneller dan de normale
cellen dus dominant)
 De snelheid waarmee het ontstaan van een dominante kloon gebeurt,
hangt af van een aantal factoren:
o Mutatiesnelheid (de probabliteit dat een gen kan veranderen en
hoe snel dit gebeurt in tijd)
o Aantal cellen in de populatie (hoe meer cellen in de populatie,
hoe sneller men een tumor ontwikkeld)
o Reproductiesnelheid (hoe sneller een cel reproduceert/ hoge
turnover, hoe sneller men een tumor ontwikkeld)
o Selectieve voordeel van de mutant (een tumorcel kan voordelen
hebben ten opzichte van de normale cellen, op deze manier
worden de normale cellen verder onderdrukt en groeit de
tumorcel sneller)

,  Tumorcellen hebben dus genetische instabiliteit: er is geen herstel
van DNA-schade meer zodat er meer fouten zijn bij de replicatie  men
ziet vaak karyotypische abnormaliteiten. (ook epigenetisch en
mutaties)




In het grijs is
steeds een
selectiebarrière
weergegeven, bv
O2-tekort.
Normale celdeling, selectief voordeel van de tumorcellen Te veel mutaties
tumorcellen
Door minder herstel DNA schade treden er ook meer mutaties op  de
bijkomende mutaties kunnen voor nog agressievere varianten van de
tumorcel zorgen. Deze worden bijvoorbeeld niet tegengehouden door
een selectiebarrière: dit kan O2-tekort zijn. Een normale cel stopt dan
met delen. Een tumorcel kan blijven delen ondanks de selectiebarrière.
Let op! Een teveel aan mutaties is ook niet goed voor de tumorcel: deze
kan dan niet meer repliceren en de tumor zal dus niet groeien.

 10 Hallmarks of Cancer  komt 100% terug op het examen!!!
kanker is een meerstapsproces waarbij deze 10 kenmerken worden
verworven 
1.) Zelfvoorzienend in Groeifactoren
Normale cellen groeien enkels als een ligand bindt aan de receptor
(RTK = receptor tyrosine kinas) zodat er dimerisatie is van de
receptor en door fosforylatie zal een downstream signaal cascade
ontstaan zodat de cel zal delen.
Bij een kankercel is de binding van de ligand aan de receptor niet
meer nodig, kan door verschillende manieren:
1. De tumorcel kan zelf groeifactoren produceren = autocriene
stimulatie van proliferatie.
2. De tumorcel stimuleert normale cellen in stroma (bv.
fibroblasten) om groeifactoren te produceren.
3. De tumorcel kan de expressie van de receptorproteïnen
verhogen zodat de tumorcel zeer sensitief wordt aan
groeifactoren = hyperresponsief
4. De tumorcel kan bepaalde eiwitten/ componenten in de
downstream pathway constitutief activeren zodat de
celproliferatie niet meer afhankelijk is van ligand binding aan
de receptor (bv. RAS mutatie)

2.) Ongevoelig voor groei remmende signalen
Een normale cel zal negatieve regulatie hebben van de cel