Lecture 5: 14/11
Preclinical tumor models for molecular imaging: improving transla5onal
power
Introduc)on
Evidence based medicine
Eerst in vitro
- Hier kan je al veel onderzoeken
- Mechanismen van ac5on
- 2D naar 3D sferoiden
- Posi5ef -> diermodellen
Diermodellen
- Wat gebeurt er met de drug
o PK, PD en toxiciteit
- Op het niveau van de kanker: wat gebeurt er?
- Wat gebeurt er met de metastasen?
- Posi5ef -> klinische fasen
Klinische fasen
- Poi5ef -> op de markt
Disadvantages in vitro model
- Tumor kunnen we niet nabootsen in vitro
o Een tumor is een complexe samenstelling en interac5e met andere cellen ->
onmogelijk om dit in vitro na te bootsen
- Mogelijke infec5es
o Bacteriele infec5es zien we direct onder de microscoop
o Mycoplasma zie je niet
§ Het genoom van de kankercellen kan hierdoor veranderen
§ Mycroplasma PCR test dit maandelijks
o Virussen zijn ook moeilijk te zien
- Mixen van cellijnen
- Gene5sche veranderingen
o Bepaalde genen zijn gevoelig om te muteren onder de in vitro omstandigheden
(bv. p53)
- Selec5e van subkolonies
o Je start met een bepaalde heterogene popula5e -> je kunt selec5e krijgen van bv.
de resistente
è Vereist dat er eerst dierproeven gedaan worden voor ze op de markt gebracht worden
In vivo models
- 90 tot 95 % van alle drugs die getest worden in vitro en diermodellen falen in de mens
- Moeilijk om een model te vinden dat predici5ef is in de mens
- De twee meest gebruikte diermodellen in kankeronderzoek zijn de muis en de rat
Waarom?
- Klein
- Makkelijk om te manipuleren
- Veel muizen/ra[en kunnen tegelijker5jd behandeld worden
, - Makkelijk te verkrijgen
- Hoe mee immunodeficient hoe duurder ze worden
- In de meeste is het makkelijk om tumoren te laten groeien
- Tumoren groeien rela5ef snel
- Gene5sch zijn ze heel goed en gelijkend met de mens
- Primaten: gene5sch gezien nog dichter aangeleund
o Maar moeilijker om mee te werken
Syngeneic model
- Makkelijkste en eerst gemaakte model
- Muizencellijn of stukje muis in host muis transplanteren maar die hee^ exact dezelfde
gene5sche achtergrond
- Niet hetzelfde als allogra^ -> worden heel vaak door elkaar gebruikt
o Muizencellijn in een muis gebracht maar niet gene5sch hetzelfde
Voordelen
- Makkelijk te injecteren
- Host is volledig immunocompetent
- Resproduceerbaar
- Immunotherapienen kunnen hier getest worden
- Eerst gebruikte model waarbij een aantal chemotherapieën getest zijn en nog al5jd
gebruikt worden
Nadelen
- Alles is muis -> iets minder transla5oneel
- Als je een ab wilt testen en die bindt enkel aan een humane receptor dan ga je naar de
muis analoog moeten kijken
Xenogra8 model
- Humane kankercellijn in een deficient muis brengen
Voordelen
- Goed gekaraktersieerde cellijnen te verkrijgen
- Makkelijk te injecteren
- Reproduceerbaar
- Transla5oneel goed
- Meeste van cellijnen groeien goed
o uitzondering: HER2 bostkankercellijnen groeien minder goed
- Met succes gebruikt om cytotoxische geneesmiddelen te iden5ficeren die tot
chemotherapie leiden
o Behandelingen die nog steeds de klinische behandeling van kanker domineren
Nadelen
- Hogere kost
o Abankelijk van de graad van immunodeficien5e van het model
- Groei niet al5jd representa5ef voor de mens
- Immuunsysteem is deficient -> deze modellen kunnen niet gebruikt worden voor het
testen van immuuntherapienen
- Abankelijk van de graad van deficien5e
o CPF condi5es -> niet in alle labo’s goed
- Mix van humane tumorcellen en muizen endotheelcellen
o Voor sommige interac5es gebeurt er niet of iets vreemd
- Afwezigheid IS -> falen om doelgerichte therapieën uit te testen
Preclinical tumor models for molecular imaging: improving transla5onal
power
Introduc)on
Evidence based medicine
Eerst in vitro
- Hier kan je al veel onderzoeken
- Mechanismen van ac5on
- 2D naar 3D sferoiden
- Posi5ef -> diermodellen
Diermodellen
- Wat gebeurt er met de drug
o PK, PD en toxiciteit
- Op het niveau van de kanker: wat gebeurt er?
- Wat gebeurt er met de metastasen?
- Posi5ef -> klinische fasen
Klinische fasen
- Poi5ef -> op de markt
Disadvantages in vitro model
- Tumor kunnen we niet nabootsen in vitro
o Een tumor is een complexe samenstelling en interac5e met andere cellen ->
onmogelijk om dit in vitro na te bootsen
- Mogelijke infec5es
o Bacteriele infec5es zien we direct onder de microscoop
o Mycoplasma zie je niet
§ Het genoom van de kankercellen kan hierdoor veranderen
§ Mycroplasma PCR test dit maandelijks
o Virussen zijn ook moeilijk te zien
- Mixen van cellijnen
- Gene5sche veranderingen
o Bepaalde genen zijn gevoelig om te muteren onder de in vitro omstandigheden
(bv. p53)
- Selec5e van subkolonies
o Je start met een bepaalde heterogene popula5e -> je kunt selec5e krijgen van bv.
de resistente
è Vereist dat er eerst dierproeven gedaan worden voor ze op de markt gebracht worden
In vivo models
- 90 tot 95 % van alle drugs die getest worden in vitro en diermodellen falen in de mens
- Moeilijk om een model te vinden dat predici5ef is in de mens
- De twee meest gebruikte diermodellen in kankeronderzoek zijn de muis en de rat
Waarom?
- Klein
- Makkelijk om te manipuleren
- Veel muizen/ra[en kunnen tegelijker5jd behandeld worden
, - Makkelijk te verkrijgen
- Hoe mee immunodeficient hoe duurder ze worden
- In de meeste is het makkelijk om tumoren te laten groeien
- Tumoren groeien rela5ef snel
- Gene5sch zijn ze heel goed en gelijkend met de mens
- Primaten: gene5sch gezien nog dichter aangeleund
o Maar moeilijker om mee te werken
Syngeneic model
- Makkelijkste en eerst gemaakte model
- Muizencellijn of stukje muis in host muis transplanteren maar die hee^ exact dezelfde
gene5sche achtergrond
- Niet hetzelfde als allogra^ -> worden heel vaak door elkaar gebruikt
o Muizencellijn in een muis gebracht maar niet gene5sch hetzelfde
Voordelen
- Makkelijk te injecteren
- Host is volledig immunocompetent
- Resproduceerbaar
- Immunotherapienen kunnen hier getest worden
- Eerst gebruikte model waarbij een aantal chemotherapieën getest zijn en nog al5jd
gebruikt worden
Nadelen
- Alles is muis -> iets minder transla5oneel
- Als je een ab wilt testen en die bindt enkel aan een humane receptor dan ga je naar de
muis analoog moeten kijken
Xenogra8 model
- Humane kankercellijn in een deficient muis brengen
Voordelen
- Goed gekaraktersieerde cellijnen te verkrijgen
- Makkelijk te injecteren
- Reproduceerbaar
- Transla5oneel goed
- Meeste van cellijnen groeien goed
o uitzondering: HER2 bostkankercellijnen groeien minder goed
- Met succes gebruikt om cytotoxische geneesmiddelen te iden5ficeren die tot
chemotherapie leiden
o Behandelingen die nog steeds de klinische behandeling van kanker domineren
Nadelen
- Hogere kost
o Abankelijk van de graad van immunodeficien5e van het model
- Groei niet al5jd representa5ef voor de mens
- Immuunsysteem is deficient -> deze modellen kunnen niet gebruikt worden voor het
testen van immuuntherapienen
- Abankelijk van de graad van deficien5e
o CPF condi5es -> niet in alle labo’s goed
- Mix van humane tumorcellen en muizen endotheelcellen
o Voor sommige interac5es gebeurt er niet of iets vreemd
- Afwezigheid IS -> falen om doelgerichte therapieën uit te testen
