Endocriene pancreas & diabetes mellitus
Eilandjes van Langerhans
Pancreas bestaat uit een endocrien en exocrien gedeelte
- Exocrien = wat de spijsvertering enzymen secreteerd (amylase & lipase)
- Endocrien = vrijstelling van hormonen → 1-1,5% van de pancreasmassa
Endocrien gedeelte zitten onderverdeeld in eilandjes → eilandjes van Langerhans
Elk eilandje bevat 2500 cellen en bestaan uit 4 types:
1. 60-75% betacellen: productie en secretie van insuline (gelegen in het
centrum)
2. 20-25% alfacellen: glucagon produceren Gelegen in de
3. 4% deltacellen: somatostatine produceren periferie
4. 2% PP of F-cellen: pancreatic polypeptide secreteren
→Bij de mens zitten de cellen verspreid
Communicatie
- Humoraal: bloedvoorziening: centrum → perifeer
- Neuraal: cholinerg: stimulatie insuline
- Cel-tot-cel
Insuline en glucagon zijn tegenpolen → insuline werkt de acties van glucagon tegen en omgekeerd
Somatostatine werkt alle secreties tegen → vermits dat dit aan de periferie zit (kan niet tegen de stroom in gaan) dus
in die eilandjes zelf ga je geen negatieve feedback hebben omdat het van centraal naar perifeer gaat
Biosynthese van insuline
Gebeurt in de bètacellen
Gen op chromosoom 11 → gen transcriptie → RER → prepro-
insuline → disulfide bruggen vormen → prepro-insuline wordt
opgevouwd en samen gehouden door disulfidebindingen → wordt
verpakt in secretoire granules (pro-insuline) → oiv protease wordt
het gesplitst in insuline en C peptide
(preproinsuline → proinsuline → insuline)
C-peptide kan gebruikt worden als merker voor endogene
insulinesecretie
Stel je hebt patient die insuline spuit en je wil weten of het
type I of type II is? Bij type I is de endogene insuline
productie zeer laag en na een tijd 0 terwijl bij type II er nog
voldoende reserve is → kan je zien door C peptide te meten
De insuline die door de farmaceuten gemaakt wordt heeft geen C
peptide
, Insuline bestaat uit een a-keten (vanboven) en
b-keten (vanonder)
Door manipulatie van de AZ volgorde of
vetzuur ketens plaatsen op AZ kan je de
farmaceutische dynamiek en kinetiek van
insuline bewerken → snelle insuline die
onmiddellijk werkt of trage insuline om de
basaal beter te dekken
Waarom niet de eigen humane insuline maken?
Eigen humane insuline wordt gemaakt door de pancreas en komt in de portale vene zo direct in de systeemcirculaie
terwijl insuline die ingespoten wordt dient eerst nog opgenomen te worden vanuit het onderhuidse weefsel en kan
komt het pas in de systeemcirculatie →delay wat mismatch geeft
Secretie van insuline
De voornaamste stimulus is glucose
1. Opname van glucose via GLUT2 transporter (wordt
niet beïnvloed door insuline)
2. Glycolyse → pyruvaat → oxidatieve decarboxylatie →
acetylcoenzyme A → CO2 en ATP
3. Krebs cyclus, elektronentransportsysteem → ATP
4. ATP concentratie intracellulair gaat stijgen → Sluiten
KATP-gevoelige K+ kanalen
5. Depolarisatie celmembraan
6. Openen voltage-gated Ca2+ kanalen
7. Ca2+ infux
8. Additionele (opgeslagen) Ca2+ release
9. Exocytose en vrijstelling van insuline richting
bloedbaan
Er zijn nog andere zaken die de insuline secretie kinnen
beïnvloeden:
- AZ leucine
- Cholecystokenine via fosfolipase C
- Glucogon like peptone 1 (GLP1)
Glucoagon geeft een stimulatie van insuline → alfacellen liggen meer perifeer dus gaat een zwakke stimulus zijn →
daarom gaat zijn effect het tegenovergestelde effect geven → evenwicht
via de Krebscyclus, Ca2+ -calmoduline, protein kinase B pathway:
- glucose - vrije vetzuren
- aminozuren: arginine, leucine - fructose
- ketonzuren
via de adenylaat cyclase, cAMP, protein kinase A pathway:
- glucagon - glucose-afhankelijk
- β-adrenerge agonisten insulinotroop polypeptide (GIP)
- glucagon-like peptide-1 (GLP-1) - secretine
via de phospholipase C, IP3 + DAG, protein kinase C pathway:
- cholecystokinine
- acetylcholine
, GLP receptor is belangrijk bij de behandeling van type II diabetes:
Bij een normale glucose gehalte (euglycemie), gaat er heel weinig insuline vrijgesteld moeten worden
Hyperglycemie →GLP toedienen → veel meer insuline vrijstelling
Voordelen:
- bij hyperglycemie geeft het geen hypo’s
- insuline secretie stimuleren en potentieren
- wanneer de suiker hoog is een actievere werken dan wanneer de suikerspiegel goed is
Insuline receptor en receptor binding
Insuline bindt thv α-subunit van de insuline receptor en activeert tyrosine-kinase
thv de β-subunit, welke verschillende tyrosine-residues fosforyleert (receptor
autofosforylering en fosforylering van intracytosolische eiwitten (IRS-1 t.e.m. 4,
SH2)). Hierdoor komt de insulineactie tot uiting
Insuline receptor substrate (IRS) pathways:
- metabole effecten:
o ↑ glucose-opslag (glycogeensynthese) en oxidatie
o ↑ eiwitsynthese en ↓ proteolyse
o ↑ synthese triglyceriden, ↓ lipolyse
- groeibevorderend effect:
o ↑ genexpressie en groei
o Vroeger werd insuline ook gebruikt onder vorm van doping
gebruikt (spiermassa toe te nemen)
Wanneer een farmaceutisch bedrijf insuline gaat produceren is het belangrijk dat er een metabool effect hebben en
geen groeibevorderend. Anders kan dit kanker bevorderend zijn bijvoorbeeld. Alle insuline worden eerst getest op
kankercellijnen.
ACTIES VAN INSULINE OP DE LEVER
Insuline wordt gesecreteerd in de portale circulatie en 50-60% wordt direct afgebroken door de lever
Lever:
• first pass effect (afbraak)
→ 40% komt in de systeemcirculatie terecht
• doelorgaan
→ insuline zal thv de lever ervoor zorgen dat wanneer
glucose binnen gaat glycogeensynthese → glycolyse →
lipogenese
insuline stimuleert
• glycogeensynthese
• glycolyse
• lipogenese: triglyceriden (vetsynthese)
• eiwitsynthese
insuline inhibeert
• glycogenolyse
• gluconeogenese
• lipolyse
• proteolyse
Wanneer je insuline inspuit is het heel moeilijk om af te vallen omdat dit de lipogenese (vetsynthese) stimuleert en
lipolyse inhibeert
Eilandjes van Langerhans
Pancreas bestaat uit een endocrien en exocrien gedeelte
- Exocrien = wat de spijsvertering enzymen secreteerd (amylase & lipase)
- Endocrien = vrijstelling van hormonen → 1-1,5% van de pancreasmassa
Endocrien gedeelte zitten onderverdeeld in eilandjes → eilandjes van Langerhans
Elk eilandje bevat 2500 cellen en bestaan uit 4 types:
1. 60-75% betacellen: productie en secretie van insuline (gelegen in het
centrum)
2. 20-25% alfacellen: glucagon produceren Gelegen in de
3. 4% deltacellen: somatostatine produceren periferie
4. 2% PP of F-cellen: pancreatic polypeptide secreteren
→Bij de mens zitten de cellen verspreid
Communicatie
- Humoraal: bloedvoorziening: centrum → perifeer
- Neuraal: cholinerg: stimulatie insuline
- Cel-tot-cel
Insuline en glucagon zijn tegenpolen → insuline werkt de acties van glucagon tegen en omgekeerd
Somatostatine werkt alle secreties tegen → vermits dat dit aan de periferie zit (kan niet tegen de stroom in gaan) dus
in die eilandjes zelf ga je geen negatieve feedback hebben omdat het van centraal naar perifeer gaat
Biosynthese van insuline
Gebeurt in de bètacellen
Gen op chromosoom 11 → gen transcriptie → RER → prepro-
insuline → disulfide bruggen vormen → prepro-insuline wordt
opgevouwd en samen gehouden door disulfidebindingen → wordt
verpakt in secretoire granules (pro-insuline) → oiv protease wordt
het gesplitst in insuline en C peptide
(preproinsuline → proinsuline → insuline)
C-peptide kan gebruikt worden als merker voor endogene
insulinesecretie
Stel je hebt patient die insuline spuit en je wil weten of het
type I of type II is? Bij type I is de endogene insuline
productie zeer laag en na een tijd 0 terwijl bij type II er nog
voldoende reserve is → kan je zien door C peptide te meten
De insuline die door de farmaceuten gemaakt wordt heeft geen C
peptide
, Insuline bestaat uit een a-keten (vanboven) en
b-keten (vanonder)
Door manipulatie van de AZ volgorde of
vetzuur ketens plaatsen op AZ kan je de
farmaceutische dynamiek en kinetiek van
insuline bewerken → snelle insuline die
onmiddellijk werkt of trage insuline om de
basaal beter te dekken
Waarom niet de eigen humane insuline maken?
Eigen humane insuline wordt gemaakt door de pancreas en komt in de portale vene zo direct in de systeemcirculaie
terwijl insuline die ingespoten wordt dient eerst nog opgenomen te worden vanuit het onderhuidse weefsel en kan
komt het pas in de systeemcirculatie →delay wat mismatch geeft
Secretie van insuline
De voornaamste stimulus is glucose
1. Opname van glucose via GLUT2 transporter (wordt
niet beïnvloed door insuline)
2. Glycolyse → pyruvaat → oxidatieve decarboxylatie →
acetylcoenzyme A → CO2 en ATP
3. Krebs cyclus, elektronentransportsysteem → ATP
4. ATP concentratie intracellulair gaat stijgen → Sluiten
KATP-gevoelige K+ kanalen
5. Depolarisatie celmembraan
6. Openen voltage-gated Ca2+ kanalen
7. Ca2+ infux
8. Additionele (opgeslagen) Ca2+ release
9. Exocytose en vrijstelling van insuline richting
bloedbaan
Er zijn nog andere zaken die de insuline secretie kinnen
beïnvloeden:
- AZ leucine
- Cholecystokenine via fosfolipase C
- Glucogon like peptone 1 (GLP1)
Glucoagon geeft een stimulatie van insuline → alfacellen liggen meer perifeer dus gaat een zwakke stimulus zijn →
daarom gaat zijn effect het tegenovergestelde effect geven → evenwicht
via de Krebscyclus, Ca2+ -calmoduline, protein kinase B pathway:
- glucose - vrije vetzuren
- aminozuren: arginine, leucine - fructose
- ketonzuren
via de adenylaat cyclase, cAMP, protein kinase A pathway:
- glucagon - glucose-afhankelijk
- β-adrenerge agonisten insulinotroop polypeptide (GIP)
- glucagon-like peptide-1 (GLP-1) - secretine
via de phospholipase C, IP3 + DAG, protein kinase C pathway:
- cholecystokinine
- acetylcholine
, GLP receptor is belangrijk bij de behandeling van type II diabetes:
Bij een normale glucose gehalte (euglycemie), gaat er heel weinig insuline vrijgesteld moeten worden
Hyperglycemie →GLP toedienen → veel meer insuline vrijstelling
Voordelen:
- bij hyperglycemie geeft het geen hypo’s
- insuline secretie stimuleren en potentieren
- wanneer de suiker hoog is een actievere werken dan wanneer de suikerspiegel goed is
Insuline receptor en receptor binding
Insuline bindt thv α-subunit van de insuline receptor en activeert tyrosine-kinase
thv de β-subunit, welke verschillende tyrosine-residues fosforyleert (receptor
autofosforylering en fosforylering van intracytosolische eiwitten (IRS-1 t.e.m. 4,
SH2)). Hierdoor komt de insulineactie tot uiting
Insuline receptor substrate (IRS) pathways:
- metabole effecten:
o ↑ glucose-opslag (glycogeensynthese) en oxidatie
o ↑ eiwitsynthese en ↓ proteolyse
o ↑ synthese triglyceriden, ↓ lipolyse
- groeibevorderend effect:
o ↑ genexpressie en groei
o Vroeger werd insuline ook gebruikt onder vorm van doping
gebruikt (spiermassa toe te nemen)
Wanneer een farmaceutisch bedrijf insuline gaat produceren is het belangrijk dat er een metabool effect hebben en
geen groeibevorderend. Anders kan dit kanker bevorderend zijn bijvoorbeeld. Alle insuline worden eerst getest op
kankercellijnen.
ACTIES VAN INSULINE OP DE LEVER
Insuline wordt gesecreteerd in de portale circulatie en 50-60% wordt direct afgebroken door de lever
Lever:
• first pass effect (afbraak)
→ 40% komt in de systeemcirculatie terecht
• doelorgaan
→ insuline zal thv de lever ervoor zorgen dat wanneer
glucose binnen gaat glycogeensynthese → glycolyse →
lipogenese
insuline stimuleert
• glycogeensynthese
• glycolyse
• lipogenese: triglyceriden (vetsynthese)
• eiwitsynthese
insuline inhibeert
• glycogenolyse
• gluconeogenese
• lipolyse
• proteolyse
Wanneer je insuline inspuit is het heel moeilijk om af te vallen omdat dit de lipogenese (vetsynthese) stimuleert en
lipolyse inhibeert
