Samenvatting Pathologische fysiologie - Prof. Vangoitsenhoven

Inleiding
Ziekteleer: systematisch beschrijving systeem per systeem
Pathologische fysiologie: wetenschappelijke basis van ‘ziekte’ te verduidelijken



Morbiditeit, mortaliteit, QoL

Therapie Schadelijke factoren en terrein




Infectie = inflammatie veroorzaakt door ander organisme
Inflammatie = ontsteking: reactie van lichaam

Pathologisch?
Verschillende verdelingscurven van normale en pathologische die (bijna) niet overlappen
 Bij parameters gedetermineerd door 1 factor: goed aflijnbaar (vb PKU)
 Meeste biologische parameters: multifactorieel beïnvloed
 1 Gaussiaanse verdelingscurve zonder duidelijke scheiding
Veroudering:
- ↓ functionele reserves
- ↑ risico op ziekte
- Leeftijdsgebonden ziektes

Cross-sectionele studies VS longitudinaal

Factoren: Omgevingsfactoren + genetisch: mutaties (Hutchinson-Gilford progeria)

Cellulaire mechanismen
Schade aan macromoleculen:
- Oxidatieve stress = vorming van ROS
o Vrije radicalen = instabiel en brengen schade
 Hebben ook een functie: vorming van TSH, destructie bacterien
o Bron: verbuik van O2 in e-transportketen + productie ATP
o Natuurlijke verdediging tg ROS:
 Antioxidatieve enzymes (SOD, catalase en glutathione peroxidase)
 Antioxidantia (vit A,C en E)
o Te weinig ROS  beperkte celgroei, te weinig afweer
o Te veel ROS  schade aan specifieke pathways en cellen
- Glycatie en glycoxidatie
o Glycatie = niet-enzymatische reactie ts suiker en macromolecule tvv AGEs
 Impact op langlevende eiwitten, verandert structuur en functie
- Mitochondriale schade
o Mitochondriaal DNA: geen histonen  makkelijke target voor ROS
- Somatische mutaties

Inadequaat herstel van de schade:

,- DNA herstel
o Hoeveelheid DNA schade in cel bepaald door evenwicht ts schade-herstel
o Herstelmechanismen ↓ met leeftijd = meer DNA schade
- Turnover van eiwitten
o Ribosomen  RNA  posttranslationele modificatie  folded protein
o Schade: cel onder stress  veel EW aanmaken  slecht geplooide EW
 Normaal: proteolytisch afgebroken en vervangen
 Ombouw vermindert met leeftijd: schade neemt toe in langlevende EW
- Membraanbeschadiging
o Oxidatieve processen: poly-onverzadigde VZ omvormen tot ‘lipiden peroxiden’
 Via intermediaire reacties: schade veroorzaken aan EW in membraan
o Beschadigde membraanlipiden: door ander type membraanlipiden vervangen
 ↓ van aantal poly-onverzadigde vetzuren
 ↑ van ratio cholesterol vs fosfolipiden
 Fluiditeit van membranen ↓

Ontregeling van celaantal:
- Limiet aan celdelingen
o Telomeren: aangeven van reservecapaciteit van replicatie
 Verkorten bij elke mitotische deling tot kritische lengte
 Verkorten niet in kiemcellen en somatische SC met telomerase
o Humane fibroblasten: paar keer delen (Hayflick limiet) = cellulaire senescentie
o Cellen van ouderen: minder celdelingen
 ↑ verouderde gedifferentieerde cellen + ↓ replicatieve functie adulte SC
 Gevolg: ↓ functie van weefsel/orgaan
o Pro-veroudering mechanismen: kanker-protectieve rol
 Activatie van senescentie in tumor cellen: tumorprogressie wordt in beginstadium
geblokkeerd
 Bescherming om cellen met DNA-schade te elimineren
- Verwijderen van cellen
o Ontregeling van apoptosis draagt bij tot veroudering
 Cruciale rol in organogenese en weefselherstel
o Overdreven ↑van apoptosis  abnormale ↓van celaantal
1. Extrinsieke pathway, als antwoord op extracellulaire signalen
2. Schade aan mitochondria (ROS)
3. DNA-schade

, Ontsteking
Ontstekingsreactie
= niet-specifieke verdedigingsreflex van organisme tg lokale beschadiging
Doel = cellulaire schade beperken en normale functie herstellen

Acute ontstekingsreactie
1. Vasculaire reactie:
- Hyperemie: vasodilatatie
- Marginatie en Diapedese van WBC
1. rollen van granulocyten en mononucleairen over endotheelcellen
- Selectines op endotheel= 'sticky’
- WBC: glycoproteinen en suikerketens  selectines
2. Activatie WBC: chemokines op membraan van endotheelcellen binden aan
chemokine-R op WBC
3. Affiniteit van integrines op WBC ↑: adhesie aan endotheelcellen
- Belemmering van bloedflow en werkt stase in de hand
- WBC migreren ts endotheelcellen naar omgevende weefsels
2. Exsudaat vorming: toxines verdunnen
- Exsudaat = resultante van lokale stoornis in Starling-evenwicht tgv
o ↑vaatpermeabiliteit
- Vroeg effect: thv venulen door histamine
- Later effect: thv capillairen obv directe beschadiging vaatepitheel
o ↑capillaire hydrostatische P
o Proteïne-afbraak in interstitieel weefsel
o ↑doorlaatbaarheid van bindweefsel
- Lymfestroom + defensiemechanismen naar beschadiging
3. Cellulaire reactie:
- marginatie + uittreden uit bloedbaan van polynucleairen en mononucleairen
Lage dosis aspirine: anti-thrombotisch
- fagocytose: R-gemedieerde endocytose dmv defensines en NADPH-oxydase Hoge dosis aspirine: anti-inflammatoir, pijnstilling


Polynucleairen : fagocytose
Mononucleairen: macrofagen
 Late fase van acute ontsteking; chronische ontsteking
+ secretie van substanties: ROS, enzymes, prostaglandines, cytokines: IL 6, TNF-a, IFN
 Activatie van celtypes
 Algemene effecten: koorts, hematopoiesis, afbraak spierEW, acute fase reactie

Toepassing: steroiden
Cortisone = ultieme anti-inflammatoir middel
 effect op neutrofielen: aantrekken, apoptose,…
 inhibitie mastcel degranulatie

Mediatoren:
- Histamine: uit mastcellen, basofielen en endotheelcellen
o Via H1-R: dilatatie arteriolen + contractie endotheelcellen van venulen
 endotheelcellen : contractie cytoskelet (H1)
 gladde spieren arteriolen: dilatatie (H2/H1)
 gladde spieren bronchioli: constrictie (H1)
o Vrijzetting door: mechanische factoren, cytotrope As, anafylatoxines C3a C5a,…