EXAMENVRAGEN: FARMACOLOGIE
BOEK 1:
OPDAT EEN GENEESMIDDEL IN HET LICHAAM EEN FARMACODYNAMISCH EFFECT KAN HEBBEN
MOET HET GEABSORBEERD WORDEN. BESPREEK DE TWEE BELANGRIJKSTE MECHANISMEN
WAARMEE EEN MOLECULE DOORHEEN MEMBRANEN KAN GETRANSPORTEERD WORDEN (2
TRANSPORTMECHANISMEN OVER EEN BIOLOGISCH MEMBRAAN VAN EEN GENEESMIDDEL NA
PERORALE TOEDIENING).
Een molecule kan op verschillende manieren opgenomen worden over een membraan:
1. PARACELLULAIR transport: doorheen de poriën tussen de cellen – enkel bij kleine, goed wateroplosbare
moleculen (bv lithium)
2. TRANSCELLULAIR transport: doorheen de celmembraan (dit is de vraag) – hier onderscheidt men 2
vormen:
A) Passieve diffusie:
= transport met als drijvende kracht de concentratiegradiënt van hoog naar laag (hier van lumen dunne darm
naar intracellulair in enterocyt)
Enkele eigenschappen
- Belangrijkste vorm van transcellulair transport over membranen!
- Passief
- Spontaan
Diffusiewet v Fick : dit beschrijft de transportsnelheid of flux (J) (= aantal deeltjes dat per tijdseenheid over een
membraan verplaatst wordt)
J = dS/dt = D . (A/d) . P . (C0-Ci)
- D = diffusieconstante
o D omgekeerd evenredig met grootte molecule
o Limiet: te groot molecule (geraakt niet meer door membraan)
Meeste orale moleculen zijn rond 500 Da (= small molecules)
Limiet = ongeveer 1000 Da
- P = partitiecoëfficiënt: lastigheid om over membraan te geraken
o Lipofiele moleculen geraken makkelijker door plasmamembraan dan hydrofiele: Lipofiel → P is
hoog = transport makkelijker want moeten over dubbellipidenlaag
o Ideale P = rond 1
Als de P te groot is (>5) , dan is het gnm te lipofiel en blijft het in de plasmamembraan zitten. Dit is
toxisch! OPL? Medicijn innemen met voedsel, het zal beter in oplossing gaan om daarna
geabsorbeerd te worden
OPMERKING! Het oplossen van een gnm (dissolutie) in de maag gaat beter naarmate het hydrofieler is.
De absorptie over de membraan gaat beter naarmate een gnm lipofieler is.
- A = oppervlakte waarover medicatie getransporteerd wordt, hoe groter A, hoe sneller de absorptie ->
Dundarmoppervlakte = voetbalveld (door brush-border en plooien) > maag
- d = dikte waardoor medicijn moet (diepte v mucosa)
o Vrij constant, maar kan veranderen bij pathologie
- Co – Ci = drijvende kracht over membraan = V (snelheid)
1
, o Co = concentratie D in lumen dundarm
o Ci = concentratie D intracellulair
Daarnaast spelen ook de pKa van het geneesmiddel en de omgevings pH een belangrijke rol. Ook de affiniteit
van het molecule voor het weefsel/proteïne speelt een rol.
PH-PARTITIETHEORIE
= een farmacon zal zich ophopen aan die zijde van het membraan waar het overwegend in de geïoniseerde
vorm aanwezig is
- De meeste farmaca zijn zwakke zuren of zwakke basen verschil in ionisatiegraad en dus oplosbaarheid
afhankelijk van de pH
- ! Enkel niet-geïoniseerde vormen kunnen diffunderen doorheen de membraan: een zwak zuur zal in de
zure maag snel geabsorbeerd worden
MEC-waarde
= Minimaal Effectieve Concentratie, laagste dosis die effect veroorzaakt
- Hoe sneller opname medicijn, hoe sneller MEC-waarde overschrijden, hoe sneller (pijnstillend) effect
Bv. nuchter: snellere opname medicatie
B) Carrier-gemedieerd transport (transporteiwitten):
= gepolariseerd transport tegen concentratiegradiënt in waarvoor energie vereist is – vooral voor sterk
hydrofiele stoffen die via passieve diffusie niet over PM geraken (bv. glucose, AZ) komt voor in:
o Dundarm
o Galwegen
o Niertubuli
o Bloed-hersenbarrière
3 kenmerken v carrier-gemedieerd transport:
- Substraat specifiek (medicatie heeft een minimale affiniteit voor carrier nodig)
- Saturatie (aantal carriers beperkt)
- Onderhevig aan competitie : dus zonder maaltijd innemen!
Het verhogen van de dosis zal hier dus maar een beperkt effect hebben.
Wet van Michaelis-Menten
dS/dt = V = C . (maximale snelheid)
Km + C
- V = opname-efficiëntie/snelheid
- Vmax = maximale opnamecapaciteit
- Km = Michaelis-Mentenconstante
- C = concentratie geneesmiddel
Bij lage dosis kan je de onderste C verwaarlozen t.o.v. de Km, er is een lineair verband tss opname
snelheid en concentratie)
Bij hoge dosis kan je de Km verwaarlozen, er is dan saturatie, alle carriers zijn bezet
Stel dosis 2x: opnamesnelheid stijgt niet veel (gewoon meer medicatie in stoelgang)
Oplossing: frequenter doseren met kleinere dosissen
C) Pinocytose: vacuool of vesikelvorming
D) Transcytose : endocytose van de carrier met het substraat
E) Gefaciliteerde diffusie : diffusie mbv een dragereiwit
2
,3
, ENTERALE TOEDIENINGSVORMEN (FARMACOKINETIEK, VOOR- EN NADELEN, VOORBEELDEN)
Enterale inname = inname via het GI-stelsel, dit kan oraal of rectaal
A) ORAAL
- Meest gebruikt, zeker indien systemische effecten nodig zijn, patientvriendelijk
- Mogelijk probleem: lokale ongewenste effecten (slokdarmulceraties, irritatie maagmucosa)
- Verschillende vormen (9):
o Gewone tablet : meest gebruikt
o Slow release tablet / Long acting tablet minder piek-dal fluctuaties bij chronisch gebruik (dus
minder kans op toxische spiegels) + minder frequent in te nemen
o Producten met gereguleerde afgifte: actief product komt pas vrij op plaats waar werking gewenst
is – mbv reservoir / matrix / osmotische systemen
Bij pletten is er “dose dumping”, gereguleerde afgave gaat verloren: verhoogde
blootstelling met kans op toxiciteit
o Maagsapresistente tablet: actieve stof komt niet in de maag vrij, maar later in GI-stelsel. Er is een
coating die bestand is tegen de zure pH en oplost in de pH van de dunne darm
Actieve stof toxisch is voor maagmucosa (etsend effect bij bv aspirine)
Bescherming van zuur labiele actieve stoffen
Bij pletten is er kans op verlies van actieve deel of etsend effect op maag
o Capsules: gelatine omhulsel oplosbaar in water (soms met maagsapresistente laag)
o Vloeibare vorm:
snellere opname en hogere maximum plasmaconcentratie want geen probleem van
dissolutie (het is al opgelost)
kortere Tmax: geen farmaceutische fase in de maag is
bruistablet/emulsie/suspensie
o Sublinguaal (onder tong) : actieve stof via mondbodem naar veneuze plexus van mondbodem →
VCS (niet via portale circulatie!)
first-passage metabolisme wordt omzeild + snellere effectieve plasmaspiegels + korte Tmax
+ snelle absorptie
molecule moet klein, lipofiel en oplosbaar in speeksel zijn
Sommige opiaten (morfine, heroïne bij acute doorbraakpijn) en sommige nitraten
(vasodilatatie bij angor pectoris)
o Buccaal/smelttablet: lijken sterk op vloeibare vorm
Geen farmaceutische fase + ingenomen zonder water + verdwijnt meteen
Orodispergeerbare tabletten (ODIS): lossen op in speeksel
!Wordt niet sublinguaal geabsorbeerd, patiënt moet nog kunnen slikken, geabsorbeerd in
de proximale dunne darm
o Maagsonde/jejunale sonde
Nasogastrisch of nasojejunaal geplaatst: korte tijd – kleine diameter – verstopping mogelijk
(spoelen!)
Percutane gastronomie of jejunostomie: lange tijd – grote diameter – geen verstopping
4
BOEK 1:
OPDAT EEN GENEESMIDDEL IN HET LICHAAM EEN FARMACODYNAMISCH EFFECT KAN HEBBEN
MOET HET GEABSORBEERD WORDEN. BESPREEK DE TWEE BELANGRIJKSTE MECHANISMEN
WAARMEE EEN MOLECULE DOORHEEN MEMBRANEN KAN GETRANSPORTEERD WORDEN (2
TRANSPORTMECHANISMEN OVER EEN BIOLOGISCH MEMBRAAN VAN EEN GENEESMIDDEL NA
PERORALE TOEDIENING).
Een molecule kan op verschillende manieren opgenomen worden over een membraan:
1. PARACELLULAIR transport: doorheen de poriën tussen de cellen – enkel bij kleine, goed wateroplosbare
moleculen (bv lithium)
2. TRANSCELLULAIR transport: doorheen de celmembraan (dit is de vraag) – hier onderscheidt men 2
vormen:
A) Passieve diffusie:
= transport met als drijvende kracht de concentratiegradiënt van hoog naar laag (hier van lumen dunne darm
naar intracellulair in enterocyt)
Enkele eigenschappen
- Belangrijkste vorm van transcellulair transport over membranen!
- Passief
- Spontaan
Diffusiewet v Fick : dit beschrijft de transportsnelheid of flux (J) (= aantal deeltjes dat per tijdseenheid over een
membraan verplaatst wordt)
J = dS/dt = D . (A/d) . P . (C0-Ci)
- D = diffusieconstante
o D omgekeerd evenredig met grootte molecule
o Limiet: te groot molecule (geraakt niet meer door membraan)
Meeste orale moleculen zijn rond 500 Da (= small molecules)
Limiet = ongeveer 1000 Da
- P = partitiecoëfficiënt: lastigheid om over membraan te geraken
o Lipofiele moleculen geraken makkelijker door plasmamembraan dan hydrofiele: Lipofiel → P is
hoog = transport makkelijker want moeten over dubbellipidenlaag
o Ideale P = rond 1
Als de P te groot is (>5) , dan is het gnm te lipofiel en blijft het in de plasmamembraan zitten. Dit is
toxisch! OPL? Medicijn innemen met voedsel, het zal beter in oplossing gaan om daarna
geabsorbeerd te worden
OPMERKING! Het oplossen van een gnm (dissolutie) in de maag gaat beter naarmate het hydrofieler is.
De absorptie over de membraan gaat beter naarmate een gnm lipofieler is.
- A = oppervlakte waarover medicatie getransporteerd wordt, hoe groter A, hoe sneller de absorptie ->
Dundarmoppervlakte = voetbalveld (door brush-border en plooien) > maag
- d = dikte waardoor medicijn moet (diepte v mucosa)
o Vrij constant, maar kan veranderen bij pathologie
- Co – Ci = drijvende kracht over membraan = V (snelheid)
1
, o Co = concentratie D in lumen dundarm
o Ci = concentratie D intracellulair
Daarnaast spelen ook de pKa van het geneesmiddel en de omgevings pH een belangrijke rol. Ook de affiniteit
van het molecule voor het weefsel/proteïne speelt een rol.
PH-PARTITIETHEORIE
= een farmacon zal zich ophopen aan die zijde van het membraan waar het overwegend in de geïoniseerde
vorm aanwezig is
- De meeste farmaca zijn zwakke zuren of zwakke basen verschil in ionisatiegraad en dus oplosbaarheid
afhankelijk van de pH
- ! Enkel niet-geïoniseerde vormen kunnen diffunderen doorheen de membraan: een zwak zuur zal in de
zure maag snel geabsorbeerd worden
MEC-waarde
= Minimaal Effectieve Concentratie, laagste dosis die effect veroorzaakt
- Hoe sneller opname medicijn, hoe sneller MEC-waarde overschrijden, hoe sneller (pijnstillend) effect
Bv. nuchter: snellere opname medicatie
B) Carrier-gemedieerd transport (transporteiwitten):
= gepolariseerd transport tegen concentratiegradiënt in waarvoor energie vereist is – vooral voor sterk
hydrofiele stoffen die via passieve diffusie niet over PM geraken (bv. glucose, AZ) komt voor in:
o Dundarm
o Galwegen
o Niertubuli
o Bloed-hersenbarrière
3 kenmerken v carrier-gemedieerd transport:
- Substraat specifiek (medicatie heeft een minimale affiniteit voor carrier nodig)
- Saturatie (aantal carriers beperkt)
- Onderhevig aan competitie : dus zonder maaltijd innemen!
Het verhogen van de dosis zal hier dus maar een beperkt effect hebben.
Wet van Michaelis-Menten
dS/dt = V = C . (maximale snelheid)
Km + C
- V = opname-efficiëntie/snelheid
- Vmax = maximale opnamecapaciteit
- Km = Michaelis-Mentenconstante
- C = concentratie geneesmiddel
Bij lage dosis kan je de onderste C verwaarlozen t.o.v. de Km, er is een lineair verband tss opname
snelheid en concentratie)
Bij hoge dosis kan je de Km verwaarlozen, er is dan saturatie, alle carriers zijn bezet
Stel dosis 2x: opnamesnelheid stijgt niet veel (gewoon meer medicatie in stoelgang)
Oplossing: frequenter doseren met kleinere dosissen
C) Pinocytose: vacuool of vesikelvorming
D) Transcytose : endocytose van de carrier met het substraat
E) Gefaciliteerde diffusie : diffusie mbv een dragereiwit
2
,3
, ENTERALE TOEDIENINGSVORMEN (FARMACOKINETIEK, VOOR- EN NADELEN, VOORBEELDEN)
Enterale inname = inname via het GI-stelsel, dit kan oraal of rectaal
A) ORAAL
- Meest gebruikt, zeker indien systemische effecten nodig zijn, patientvriendelijk
- Mogelijk probleem: lokale ongewenste effecten (slokdarmulceraties, irritatie maagmucosa)
- Verschillende vormen (9):
o Gewone tablet : meest gebruikt
o Slow release tablet / Long acting tablet minder piek-dal fluctuaties bij chronisch gebruik (dus
minder kans op toxische spiegels) + minder frequent in te nemen
o Producten met gereguleerde afgifte: actief product komt pas vrij op plaats waar werking gewenst
is – mbv reservoir / matrix / osmotische systemen
Bij pletten is er “dose dumping”, gereguleerde afgave gaat verloren: verhoogde
blootstelling met kans op toxiciteit
o Maagsapresistente tablet: actieve stof komt niet in de maag vrij, maar later in GI-stelsel. Er is een
coating die bestand is tegen de zure pH en oplost in de pH van de dunne darm
Actieve stof toxisch is voor maagmucosa (etsend effect bij bv aspirine)
Bescherming van zuur labiele actieve stoffen
Bij pletten is er kans op verlies van actieve deel of etsend effect op maag
o Capsules: gelatine omhulsel oplosbaar in water (soms met maagsapresistente laag)
o Vloeibare vorm:
snellere opname en hogere maximum plasmaconcentratie want geen probleem van
dissolutie (het is al opgelost)
kortere Tmax: geen farmaceutische fase in de maag is
bruistablet/emulsie/suspensie
o Sublinguaal (onder tong) : actieve stof via mondbodem naar veneuze plexus van mondbodem →
VCS (niet via portale circulatie!)
first-passage metabolisme wordt omzeild + snellere effectieve plasmaspiegels + korte Tmax
+ snelle absorptie
molecule moet klein, lipofiel en oplosbaar in speeksel zijn
Sommige opiaten (morfine, heroïne bij acute doorbraakpijn) en sommige nitraten
(vasodilatatie bij angor pectoris)
o Buccaal/smelttablet: lijken sterk op vloeibare vorm
Geen farmaceutische fase + ingenomen zonder water + verdwijnt meteen
Orodispergeerbare tabletten (ODIS): lossen op in speeksel
!Wordt niet sublinguaal geabsorbeerd, patiënt moet nog kunnen slikken, geabsorbeerd in
de proximale dunne darm
o Maagsonde/jejunale sonde
Nasogastrisch of nasojejunaal geplaatst: korte tijd – kleine diameter – verstopping mogelijk
(spoelen!)
Percutane gastronomie of jejunostomie: lange tijd – grote diameter – geen verstopping
4
