HCO, introductie practicum
Targeted therapie, als iemand een tumor heeft, wil je enkel die tumor
behandelen en niet het hele lichaam. Rechts is een tumorcel
weergegeven. Middels bio-informatica kan je een biomarker achterhalen
voor deze tumorcel. Als je eenmaal weet welke biomarker specifiek is
voor de tumorcel kan je daar een binder tegen maken. Aan deze binder
kan je middels een linker het medicijn vastmaken. Een andere
mogelijkheid is om een marker aan de binder te zetten.
Prodrug, is pas actief op de plek waar die nodig is.
Monoklonale antilichamen, zij vrij groot en best gecompliceerd
om te produceren. Je kan ze dus niet makkelijk produceren.
Andere antilichamen, ze hebben naar manieren gekeken om het antilichaam kleiner te
maken door bijvoorbeeld alleen het Fab fragment of variabele deel te gebruiken. Enkel het
variabele deel is echter heel instabiel. Een andere optie waar naar gekeken is, is enkel het
variabele deel van de lichte of zware keten. Deze aggregeren echter heel snel.
Heavy-chain antibody, in Brussel zijn per ongeluk heavy chain antilichamen
ontdekt in lamabloed. Alle kameelachtigen hebben dit soort antilichaam,
maar ook haaien. Deze antilichamen bestaan enkel uit de zware keten en
hebben dus geen lichte keten. Rechts is de structuur hiervan weergegeven. Wat
hier zo handig aan is, is dat variabele keten op zichzelf een stabiele structuur is.
Deze noemen we ook wel een nanobody. Dit stuk heeft een hele sterke affiniteit en
is ook nog eens klein.
VHH, het variabele deel van de heavy chain antibody wordt ook wel VHH genoemd.
Nanobodies:
- Sterke bindingsaffiniteit, ze hebben 3 loop CDRs die met elkaar interacteren. Je ziet
rechtsonder dat CDR2 niet deelneemt aan de interactie er zijn dus maar 2 CDRs
betrokken bij de hoge affiniteit (in het geval van dit antilichaam). Een monoklonaal
antilichaam heeft 6 CDRs, maar gebruikt er ook maar 2 of 3 en daarom zijn mAbs dus niet
beter dan VHHs qua binding.
- Geen aggregaten, ze bevatten geen hydrofobe sequenties en vormen dus geen
aggregaten.
- Klein, hierdoor kunnen ze makkelijk tumoren penetreren.
- Low immunogenicity, ze lijken heel veel op humane antilichamen en als je ze injecteert in de
mens krijg je dus geen immuunrespons. Ze lijken dus heel veel op het variabele heavy chain
gedeelte van de mens. (als je een grootte immuunrespons opwerkt met een antigeen, spreek
je van high immunogenicity.)
- Marker/toxine, de N-terminus zit bij CDR1 in de buurt en C-terminus aan de andere kant, als
je hier een toxine of marker aan toe wil voegen, moet je dat dus aan de C-terminus doen.
Hier heb je de grootste kans dat er geen conformatie verandering optreedt.
Fc, nanobodies hebben geen Fc zoals onze eigen antilichamen hebben. Deze Fc zijn o.a. belangrijk
voor activatie van het complement systeem en andere activaties van het immuunsysteem. Bij het
gebruik van nanobodies wordt het eigen immuunsysteem dus niet geactiveerd en heb je echt alleen
met binding te maken. je hebt hier dus geen activatie van het immuunsysteem, maar je kan ervoor
kiezen om een kunstmatige Fc toe te voegen.
Tumor target identificatie, neo-antigen identificatie kan op meerdere manieren:
1. Massa spectrometrie en proteomics van de celoppervlakte eiwitten van de tumor.
2. Bio-informatica op het gehele genoom.
3. Massa spectrometrie en proteomics van peptiden die geassocieerd zijn met HLA eiwitten.
Elke cel knipt peptiden die dan middels MHC gepresenteerd worden. Je kan ervoor kiezen om
Targeted therapie, als iemand een tumor heeft, wil je enkel die tumor
behandelen en niet het hele lichaam. Rechts is een tumorcel
weergegeven. Middels bio-informatica kan je een biomarker achterhalen
voor deze tumorcel. Als je eenmaal weet welke biomarker specifiek is
voor de tumorcel kan je daar een binder tegen maken. Aan deze binder
kan je middels een linker het medicijn vastmaken. Een andere
mogelijkheid is om een marker aan de binder te zetten.
Prodrug, is pas actief op de plek waar die nodig is.
Monoklonale antilichamen, zij vrij groot en best gecompliceerd
om te produceren. Je kan ze dus niet makkelijk produceren.
Andere antilichamen, ze hebben naar manieren gekeken om het antilichaam kleiner te
maken door bijvoorbeeld alleen het Fab fragment of variabele deel te gebruiken. Enkel het
variabele deel is echter heel instabiel. Een andere optie waar naar gekeken is, is enkel het
variabele deel van de lichte of zware keten. Deze aggregeren echter heel snel.
Heavy-chain antibody, in Brussel zijn per ongeluk heavy chain antilichamen
ontdekt in lamabloed. Alle kameelachtigen hebben dit soort antilichaam,
maar ook haaien. Deze antilichamen bestaan enkel uit de zware keten en
hebben dus geen lichte keten. Rechts is de structuur hiervan weergegeven. Wat
hier zo handig aan is, is dat variabele keten op zichzelf een stabiele structuur is.
Deze noemen we ook wel een nanobody. Dit stuk heeft een hele sterke affiniteit en
is ook nog eens klein.
VHH, het variabele deel van de heavy chain antibody wordt ook wel VHH genoemd.
Nanobodies:
- Sterke bindingsaffiniteit, ze hebben 3 loop CDRs die met elkaar interacteren. Je ziet
rechtsonder dat CDR2 niet deelneemt aan de interactie er zijn dus maar 2 CDRs
betrokken bij de hoge affiniteit (in het geval van dit antilichaam). Een monoklonaal
antilichaam heeft 6 CDRs, maar gebruikt er ook maar 2 of 3 en daarom zijn mAbs dus niet
beter dan VHHs qua binding.
- Geen aggregaten, ze bevatten geen hydrofobe sequenties en vormen dus geen
aggregaten.
- Klein, hierdoor kunnen ze makkelijk tumoren penetreren.
- Low immunogenicity, ze lijken heel veel op humane antilichamen en als je ze injecteert in de
mens krijg je dus geen immuunrespons. Ze lijken dus heel veel op het variabele heavy chain
gedeelte van de mens. (als je een grootte immuunrespons opwerkt met een antigeen, spreek
je van high immunogenicity.)
- Marker/toxine, de N-terminus zit bij CDR1 in de buurt en C-terminus aan de andere kant, als
je hier een toxine of marker aan toe wil voegen, moet je dat dus aan de C-terminus doen.
Hier heb je de grootste kans dat er geen conformatie verandering optreedt.
Fc, nanobodies hebben geen Fc zoals onze eigen antilichamen hebben. Deze Fc zijn o.a. belangrijk
voor activatie van het complement systeem en andere activaties van het immuunsysteem. Bij het
gebruik van nanobodies wordt het eigen immuunsysteem dus niet geactiveerd en heb je echt alleen
met binding te maken. je hebt hier dus geen activatie van het immuunsysteem, maar je kan ervoor
kiezen om een kunstmatige Fc toe te voegen.
Tumor target identificatie, neo-antigen identificatie kan op meerdere manieren:
1. Massa spectrometrie en proteomics van de celoppervlakte eiwitten van de tumor.
2. Bio-informatica op het gehele genoom.
3. Massa spectrometrie en proteomics van peptiden die geassocieerd zijn met HLA eiwitten.
Elke cel knipt peptiden die dan middels MHC gepresenteerd worden. Je kan ervoor kiezen om
