DEEL 1: INLEIDING
1. FARMACOKINETIEK
1.1 OPNAMEFASE
Opnamefase → eliminatiefase
↳ Opname in patiënt, standaardisatie: nuchter, innemen met water (240 ml), oraal (tablet of capsule)
1) MOND
Niet kauwen, anders mogelijk probleem:
- Etsend geneesmiddel: actief bestanddeel komt te vroeg vrij → letsels in mondmucosa
- Speekselenzymen kan actieve stof afbreken
- Slow-release tabletten (veel actieve stof maar NL heel langzaam vrijgave (dunne darm))
komen te snel vrij → ineens grote actieve stof vrijgave
2) MAAG
Zuur (ph 1, door productie zoutzuur < parietaalcellen dankzij protonpompen)
Farmceutische fase duur: 30 min – 1 uur
- Desintegratie: uit elkaar vallen
- Dissolutie: actieve stof gaat in oplossing: ter beschikking voor absorptie (hoe
wateroplosbaarder, hoe beter*)
Þ Snelheid afh. van aard tabletten
3) DUNNE DARM
Enterocyten met brushborder → groot oppervlak
´ Absorptie
* Transcellulair (over membranen): apicaal + basolateraal !
§ Passieve diffusie: Wet van Fick 𝑉 = 𝐷. 𝑃. (𝐴/𝑑 ) . (𝐶𝑜 − 𝐶𝑖) →
drijvende kracht afh. van:
— concentratieverschil tussen lumen en cel (hoog → laag)
o opname snelheid ~ concentratiegradiënt (dosis)
𝑉 = 𝐾 . 𝛥𝐶
o MEC = minimaal effectieve concentratie → hier
sneller boven geraken (bij felle pijn) door hogere
dosis
— partitiecoëfficiënt p (wegens lipiden dubbellaag, hoe
vetoplosbaarder (grote P), hoe beter*) P = [D]vet / [D]water
— transportoppervlakte A (kan verkleind zijn door
dunnedarmressectie of bypass ⇒ inspuiten)
— dikte membraan d (van hele mucosa: verandert bij ziekte)
— diffusieconstante D (groter als molecule kleiner)
* iets tussen de 2 is ideaal; komt overeen met P = 1 => oplossing indien te veel water- of
vetoplosbaar: medicament met maaltijd innemen
§ Carrier gemedieerd transport: geneesmiddel bindt transporteiwit ↕
en verplaats m.b.v. energiegebruik, Wet van Michaelis-Menten:
!!"# . $
𝑉=
%! &$
'
— Bij zeer kleine C: C verwaarlozen → 𝑉 = % = lineair verband
!
— Bij zeer grote C: 𝐾( verwaarlozen → 𝑉 = 𝑉()* = plateau =
saturatie (carriers)
1
, ⇒ verhogen dosis medicatie die op deze manier worden
opgenomen heeft geen zin, wel frequenter doseren
— Kleine, zeer sterk wateroplosbare stoffen (suikers, AZ; L-
dopa (fenylalanine))
— Zonder maaltijd innemen om competitie te vermijden
— Substraatspecificiteit: carrier vereist affiniteit voor stof
⇒ bepaalde moleculen maken gebruik van beide:
× Bij lage concentraties: vnl. carrier
gemedieerde bijdrage
× Bij hogere concentraties: carriers
gesatureerd → vnl. passieve diffusie
§ Pinocytose: endocytose
* Paracellulair (tussen cellen door): kwantitatief niet belangrijk,
wateroplosbare heel kleine moleculen (bijv. lithiumzouten)
PH PARTITIETHEORIE
GM = zwak zuur = HA ⇌ H+ + A- Bijv. ASA (pKA = 3)
• Nuchtere maag: pH = 1 Henderson-Hasselbach: pKA = pH + log (HA/A-)
pKA – pH = log (HA/A-)
3 - 1 = 2 = log (HA/A-)
HA = 102 ∙ A-
→ in maag evenwicht bij ongeladen HA
EN: ongeladen deeltjes gaan makkelijker over membraan (lipofiel) →
bloedvat
• Bloedvat: pH = 7 (7,4) Henderson-Hasselbach: pKA = pH + log (HA/A-)
pKA – pH = log (HA/A-)
3 - 7 = - 4 = log (HA/A-)
HA = 10-4 ∙ A-
→ in bloed evenwicht bij geladen A-
EN: geladen deeltjes kunnen niet terug = ion trapping
• Dunne darm: pH = 4 Henderson-Hasselbach: pKA = pH + log (HA/A-)
pKA – pH = log (HA/A-)
3 - 4 = - 1 = log (HA/A-)
10 HA = A-
→ in dunne darm evenwicht iets meer bij geladen A-
MAAR: hier toch meer opname door enorme oppervlakte vergroting
dunne darm t.o.v. maag
= pH partitietheorie = invloed pH op verdeling van deeltjes langs 2 kanten van een membraan
⇒ Conclusie: opname bepaald door molecuulgrootte, vetoplosbaarheid en zuurtegraad
2
, ´ Eliminatie: opname beperken → hierdoor soms intraveneus toedienen
* Actieve secretie:
- Efflux-carriers pompen terug van intracellulair naar lumen
- Weinig substraat specificiteit
- Actief (kan tegen concentratiegradiënt in)
- Bijv. P-gp pomp (P-glycoproteïne) < MDR-gen (multiple drug
resistente gene)
- Toepassingen:
o inhibitoren bij tumoren → probleem: nodig voor
bescherming in nieren, hersenen, dunne darm
o Rifampicine verhoogt P-gp → minder opname andere
medicatie (bijv. digoxine bij VKF) per os (geen verschil bij IV)
o P-gp inhibitoren: verapamil (Ca2+-kanaalblokker),
amiodarone (bij VKF) → verhoogt opname
* Lumineel metabolisme:
- Enzymen intracellulair in enterocyt zetten om in metaboliet dat in
circulatie geraakt maar inactief is
- Bijv. CYP3A4
- Toepassing: Felodipine (dipine = Ca2+-kanaalblokker → minder
contractie gladde spieren → vasodilatatie) 70% wordt enzymatisch
afgebroken (→ vene → v. porta → lever: nog eens 15% afgebroken)
o Opm: in pompelmoes stof die CYP3A4 kan inhiberen
(irreversibel (paar dagen) en onmiddellijk) → grotere
concentratie komt binnen (x5) → BP daalt →
orthosympathische activatie → reflex tachycardie (HF stijgt)
NIET NUCHTERE PATIENT: fysiochemische interacties
Voedsel in maag:
§ pH stijgt
§ Gevolg: oplosbaarheid daalt BH+ ⇌ B + H+ (als pH↗ daalt H+ en stijgt B)
§ Oorzaak: PPI, antacida
§ Slachtoffers: zwakke basen bijv. ketoconazol en itraconazol = antimycotica =
schimmeldodend
§ Oplossing: eventueel innemen met cola → zuur
§ T stijgt
§ concentractiegradiënt daalt (door verdunning) → tragere opname
§ vezels → slorpen GM op als spons → geen opname
§ kationen (Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe2+/3+) → onoplosbaar complex vormen met precipitatie met GM
§ Slachtoffers: AB (tetracyclines en chinolones), levothyroxine (schildklier-hormoon)
§ Oplossing: niet innemen met melk (Ca2+), antacida (basen om zuur te neutraliseren;
Mg(OH)2, Al(OH)3, Fe(OH)2, Ca(HCO3)2)
⇒ gevolg: totale blootstelling is gelijk (niet altijd het geval) MAAR piek
opname later pas na 4u (nuchter na 30 min) + piekconcentratie minder
(nuchter dubbel zoveel)
Toepassing: bariatrische chirurgie (maag direct verbinden met einde dunne darm) → beperkte
absorptie(oppervlakte) → bijkomend gevolg: GM verminderde opname en werkzaamheid
3
1. FARMACOKINETIEK
1.1 OPNAMEFASE
Opnamefase → eliminatiefase
↳ Opname in patiënt, standaardisatie: nuchter, innemen met water (240 ml), oraal (tablet of capsule)
1) MOND
Niet kauwen, anders mogelijk probleem:
- Etsend geneesmiddel: actief bestanddeel komt te vroeg vrij → letsels in mondmucosa
- Speekselenzymen kan actieve stof afbreken
- Slow-release tabletten (veel actieve stof maar NL heel langzaam vrijgave (dunne darm))
komen te snel vrij → ineens grote actieve stof vrijgave
2) MAAG
Zuur (ph 1, door productie zoutzuur < parietaalcellen dankzij protonpompen)
Farmceutische fase duur: 30 min – 1 uur
- Desintegratie: uit elkaar vallen
- Dissolutie: actieve stof gaat in oplossing: ter beschikking voor absorptie (hoe
wateroplosbaarder, hoe beter*)
Þ Snelheid afh. van aard tabletten
3) DUNNE DARM
Enterocyten met brushborder → groot oppervlak
´ Absorptie
* Transcellulair (over membranen): apicaal + basolateraal !
§ Passieve diffusie: Wet van Fick 𝑉 = 𝐷. 𝑃. (𝐴/𝑑 ) . (𝐶𝑜 − 𝐶𝑖) →
drijvende kracht afh. van:
— concentratieverschil tussen lumen en cel (hoog → laag)
o opname snelheid ~ concentratiegradiënt (dosis)
𝑉 = 𝐾 . 𝛥𝐶
o MEC = minimaal effectieve concentratie → hier
sneller boven geraken (bij felle pijn) door hogere
dosis
— partitiecoëfficiënt p (wegens lipiden dubbellaag, hoe
vetoplosbaarder (grote P), hoe beter*) P = [D]vet / [D]water
— transportoppervlakte A (kan verkleind zijn door
dunnedarmressectie of bypass ⇒ inspuiten)
— dikte membraan d (van hele mucosa: verandert bij ziekte)
— diffusieconstante D (groter als molecule kleiner)
* iets tussen de 2 is ideaal; komt overeen met P = 1 => oplossing indien te veel water- of
vetoplosbaar: medicament met maaltijd innemen
§ Carrier gemedieerd transport: geneesmiddel bindt transporteiwit ↕
en verplaats m.b.v. energiegebruik, Wet van Michaelis-Menten:
!!"# . $
𝑉=
%! &$
'
— Bij zeer kleine C: C verwaarlozen → 𝑉 = % = lineair verband
!
— Bij zeer grote C: 𝐾( verwaarlozen → 𝑉 = 𝑉()* = plateau =
saturatie (carriers)
1
, ⇒ verhogen dosis medicatie die op deze manier worden
opgenomen heeft geen zin, wel frequenter doseren
— Kleine, zeer sterk wateroplosbare stoffen (suikers, AZ; L-
dopa (fenylalanine))
— Zonder maaltijd innemen om competitie te vermijden
— Substraatspecificiteit: carrier vereist affiniteit voor stof
⇒ bepaalde moleculen maken gebruik van beide:
× Bij lage concentraties: vnl. carrier
gemedieerde bijdrage
× Bij hogere concentraties: carriers
gesatureerd → vnl. passieve diffusie
§ Pinocytose: endocytose
* Paracellulair (tussen cellen door): kwantitatief niet belangrijk,
wateroplosbare heel kleine moleculen (bijv. lithiumzouten)
PH PARTITIETHEORIE
GM = zwak zuur = HA ⇌ H+ + A- Bijv. ASA (pKA = 3)
• Nuchtere maag: pH = 1 Henderson-Hasselbach: pKA = pH + log (HA/A-)
pKA – pH = log (HA/A-)
3 - 1 = 2 = log (HA/A-)
HA = 102 ∙ A-
→ in maag evenwicht bij ongeladen HA
EN: ongeladen deeltjes gaan makkelijker over membraan (lipofiel) →
bloedvat
• Bloedvat: pH = 7 (7,4) Henderson-Hasselbach: pKA = pH + log (HA/A-)
pKA – pH = log (HA/A-)
3 - 7 = - 4 = log (HA/A-)
HA = 10-4 ∙ A-
→ in bloed evenwicht bij geladen A-
EN: geladen deeltjes kunnen niet terug = ion trapping
• Dunne darm: pH = 4 Henderson-Hasselbach: pKA = pH + log (HA/A-)
pKA – pH = log (HA/A-)
3 - 4 = - 1 = log (HA/A-)
10 HA = A-
→ in dunne darm evenwicht iets meer bij geladen A-
MAAR: hier toch meer opname door enorme oppervlakte vergroting
dunne darm t.o.v. maag
= pH partitietheorie = invloed pH op verdeling van deeltjes langs 2 kanten van een membraan
⇒ Conclusie: opname bepaald door molecuulgrootte, vetoplosbaarheid en zuurtegraad
2
, ´ Eliminatie: opname beperken → hierdoor soms intraveneus toedienen
* Actieve secretie:
- Efflux-carriers pompen terug van intracellulair naar lumen
- Weinig substraat specificiteit
- Actief (kan tegen concentratiegradiënt in)
- Bijv. P-gp pomp (P-glycoproteïne) < MDR-gen (multiple drug
resistente gene)
- Toepassingen:
o inhibitoren bij tumoren → probleem: nodig voor
bescherming in nieren, hersenen, dunne darm
o Rifampicine verhoogt P-gp → minder opname andere
medicatie (bijv. digoxine bij VKF) per os (geen verschil bij IV)
o P-gp inhibitoren: verapamil (Ca2+-kanaalblokker),
amiodarone (bij VKF) → verhoogt opname
* Lumineel metabolisme:
- Enzymen intracellulair in enterocyt zetten om in metaboliet dat in
circulatie geraakt maar inactief is
- Bijv. CYP3A4
- Toepassing: Felodipine (dipine = Ca2+-kanaalblokker → minder
contractie gladde spieren → vasodilatatie) 70% wordt enzymatisch
afgebroken (→ vene → v. porta → lever: nog eens 15% afgebroken)
o Opm: in pompelmoes stof die CYP3A4 kan inhiberen
(irreversibel (paar dagen) en onmiddellijk) → grotere
concentratie komt binnen (x5) → BP daalt →
orthosympathische activatie → reflex tachycardie (HF stijgt)
NIET NUCHTERE PATIENT: fysiochemische interacties
Voedsel in maag:
§ pH stijgt
§ Gevolg: oplosbaarheid daalt BH+ ⇌ B + H+ (als pH↗ daalt H+ en stijgt B)
§ Oorzaak: PPI, antacida
§ Slachtoffers: zwakke basen bijv. ketoconazol en itraconazol = antimycotica =
schimmeldodend
§ Oplossing: eventueel innemen met cola → zuur
§ T stijgt
§ concentractiegradiënt daalt (door verdunning) → tragere opname
§ vezels → slorpen GM op als spons → geen opname
§ kationen (Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe2+/3+) → onoplosbaar complex vormen met precipitatie met GM
§ Slachtoffers: AB (tetracyclines en chinolones), levothyroxine (schildklier-hormoon)
§ Oplossing: niet innemen met melk (Ca2+), antacida (basen om zuur te neutraliseren;
Mg(OH)2, Al(OH)3, Fe(OH)2, Ca(HCO3)2)
⇒ gevolg: totale blootstelling is gelijk (niet altijd het geval) MAAR piek
opname later pas na 4u (nuchter na 30 min) + piekconcentratie minder
(nuchter dubbel zoveel)
Toepassing: bariatrische chirurgie (maag direct verbinden met einde dunne darm) → beperkte
absorptie(oppervlakte) → bijkomend gevolg: GM verminderde opname en werkzaamheid
3
