Bereiding
- Gemicroniseerde deeltjes zijn ongeveer 20 µm doorsnee. Gemicroniseerde deeltjes zijn niet
fijn om mee te werken (springen etc.), maar lossen wel beter op! Dit wordt vooral gebruikt
bij heel slecht oplosbare stoffen.
- Als iets niet oplost -> afwrijven. Breng de vaste stof in de mortier en voeg een gelijk deel
basis toe en meng tot homogeen. Meng vervolgens 1:1 met overige basis.
- Vloeistoffen zijn lastig af te wegen. Bij een weegfout > 1% hoeft dit niet altijd een ramp te
zijn als dit een hulpstof is. Beoordeel of nog steeds een crème wordt gevormd.
Penetratieroutes door de huid
1. Trans cellulair: door de cellen heen. Dit is vaak lastig vanwege waterige en lipofiele laag.
2. Door opening (vb. van een zweetklier).
3. Intracellulaire route: door de cellen door.
Afgifte en penetratie door de huid is afhankelijk van:
- Toestand van de huid: kapot, dun, week (vb. bij kinderen) eenvoudige penetratie, omdat
barrièrefunctie deels verloren is gegaan.
- Samenstelling van de basis
o Natte huid -> indrogend effect nodig. Basis van ZnO of waterbasis.
o Droge huid -> hydraterend effect. Lipofiele basis. Ook verweking door hydratatie. Vb.
talkpoeder bij babybillen om vocht op te nemen. Dit werkt indrogend. Weke/natte
huid leidt tot groei van micro-organisme. Lipofiele basis hydrateert en verhoogt de
permeabiliteit van de huid.
- De eigenschappen van het farmacon
o Lipinski’s rule of 5.
o Mate van lipofiliciteit
- Combinatie basis en farmacon
Concentratie opgelost Diffusiecoëfficiënt Verdeling (K)
in de formulering (cf) (permeatie)
Goed wateroplosbaar ++ - -
farmacon in hydrofiele
basis
Goed wateroplosbaar - - ?
farmacon in lipofiele
basis
Slecht wateroplosbaar - + +
farmacon in hydrofiele
basis
Slecht wateroplosbaar ++ + ?
farmacon in lipofiele
basis
- Penetratiebevorderende stoffen
Penetratie (J) bevorderen door:
- Diffusiecoëfficiënt in de huid verhogen (D): weerstand van de huid verlagen door
beïnvloeding van de structuur.
, - Verdelingscoëfficiënt verhogen (K): oplosbaarheid in de huid verhogen.
- Concentratie opgelost farmacon in formulering verhogen (Cf): cosolventia toevoegen.
Snelheid van permeatie wordt bepaald door:
- Concentratie opgelost farmacon in de formulering
- Permeatie van het farmacon door de huid
- Verdelingscoëfficiënt huid/formulering
De concentratie farmacon in de huid is afhankelijk van:
- Concentratie opgelost in de formulering (Cf)
- Lipofiliteit van het farmacon (D)
Aantekeningen hoorcollege
Cetomacrogolcrème - PEG keten
- Minder stabiel, maar ziet er mooier uit
- Vieze geur
- Onverenigbaar met fenolen (vb. resorcinol, hydrochinon,
salicylzuur)
Onverenigbaarheden farmaca:
- Zuur met base (vb. lidocaïne met salicylzuur)
- Lading (vb. Na+ met carbomeer)
- Verandering van oplosmiddel (slecht wateroplosbaar farmacon)
- Hydrolyse (vb. hydrocortison in basisch milieu)
- Oxidatie (vb. tretinoïne)
- Niet stabiel zijn bij een bepaalde pH.
Artikel penetratiebevorderaars
Water
Water kan gebruikt worden om transdermale of topicale afgifte van farmaca te verbeteren. Door de
huid in te weken in water, het membraan bloot te stellen aan hoge luchtvochtigheid of meer
gebruikelijk onder klinische condities het afsluiten van het weefsel waardoor transepidermaal verlies
van water tegen te gaan, kan het stratum corneum qua hydratatie een evenwichtstoestand bereiken
met onderliggende epidermale huidcellen.
Verhoogde hydratatie verhoogt de transdermale afgifte van zowel hydrofiele als lipofiele
penetrerende stoffen. Het is onduidelijk hoe hydratatie transcellulaire afgifte bevordert.
Sulphoxides en overeenkomstige moleculen
Werkingsmechanisme is complex. De eiwitten zullen gedenatureerd worden waardoor de
intracellulaire keratine conformatie verandert.
Dimethylsulfoxide (DMSO) is een penetratiebevorderaar. Het is een krachtig aprotisch oplosmiddel
(zijn oplosmiddelen die het oplossend vermogen voor ionen met de protische oplosmiddelen delen,
maar ze bezitten geen zure waterstofatomen), welke waterstofbindingen met zichzelf aan gaat i.p.v.
met water. Effect van DMSO is concentratie afhankelijk en is optimaal wanneer co-solventia >60%
DMSO bevatten.
, Nadeel: relatief hoge concentratie DMSO kan erytheem en bultjes op het stratum corneum
veroorzaken en eiwitten denatureren.
DMAC (dimethylacetamide) en DMF (dimethylformamide) zijn even krachtige aprotische
oplosmiddelen als DMSO.
Azone
Azone verhoogt waarschijnlijk de penetratie door interacties met het lipide domein van het stratum
corneum.
Pyrrolidonen
NMP en 2p.
Vetzuren
Oliezuur.
Alcoholen, vetalcoholen en glycolen
Ethanol zal waarschijnlijk penetratie bevorderend werken via verschillende mechanismen:
1. Als cosolvens kan het de oplosbaarheid van het farmacon in het vehicle verhogen.
2. Permeatie van ethanol in het stratum corneum kan de oplosbaarheid eigenschappen van het
weefsel veranderen met een consequente verbetering van partitie van het farmacon naar
het membraan.
3. Snelle permeatie van ethanol of snel verlies via verdamping van de donorfase, zorgt ervoor
dat de thermodynamische activiteit van het farmacon in de formulering verandert ->
thermodynamisch gunstiger om te diffunderen naar het stratum corneum, omdat de
oplosbaarheid in de basis vermindert.
4. Ethanol zou ook door snelle permeatie het farmacon mee kunnen ‘dragen’, waardoor deze
ook sneller opgenomen wordt.
Surfactanten
Ureum
Ureum is een hydraterende stof, die gebruikt wordt in dermale formuleringen voor psoriasis etc.
Toegepast in een w/o vehicle produceert ureum alleen of in combinatie met ammonium lactaat
significante hydratatie van het stratum corneum en verbeterde functioneren als barrière. Ureum
heeft keratolytische eigenschappen welke vaak gebruikt wordt in combinatie met salicylzuur voor
keratolyse.
Propyleenglycol
OB 6: Dermatica
- Gemicroniseerde deeltjes zijn ongeveer 20 µm doorsnee. Gemicroniseerde deeltjes zijn niet
fijn om mee te werken (springen etc.), maar lossen wel beter op! Dit wordt vooral gebruikt
bij heel slecht oplosbare stoffen.
- Als iets niet oplost -> afwrijven. Breng de vaste stof in de mortier en voeg een gelijk deel
basis toe en meng tot homogeen. Meng vervolgens 1:1 met overige basis.
- Vloeistoffen zijn lastig af te wegen. Bij een weegfout > 1% hoeft dit niet altijd een ramp te
zijn als dit een hulpstof is. Beoordeel of nog steeds een crème wordt gevormd.
Penetratieroutes door de huid
1. Trans cellulair: door de cellen heen. Dit is vaak lastig vanwege waterige en lipofiele laag.
2. Door opening (vb. van een zweetklier).
3. Intracellulaire route: door de cellen door.
Afgifte en penetratie door de huid is afhankelijk van:
- Toestand van de huid: kapot, dun, week (vb. bij kinderen) eenvoudige penetratie, omdat
barrièrefunctie deels verloren is gegaan.
- Samenstelling van de basis
o Natte huid -> indrogend effect nodig. Basis van ZnO of waterbasis.
o Droge huid -> hydraterend effect. Lipofiele basis. Ook verweking door hydratatie. Vb.
talkpoeder bij babybillen om vocht op te nemen. Dit werkt indrogend. Weke/natte
huid leidt tot groei van micro-organisme. Lipofiele basis hydrateert en verhoogt de
permeabiliteit van de huid.
- De eigenschappen van het farmacon
o Lipinski’s rule of 5.
o Mate van lipofiliciteit
- Combinatie basis en farmacon
Concentratie opgelost Diffusiecoëfficiënt Verdeling (K)
in de formulering (cf) (permeatie)
Goed wateroplosbaar ++ - -
farmacon in hydrofiele
basis
Goed wateroplosbaar - - ?
farmacon in lipofiele
basis
Slecht wateroplosbaar - + +
farmacon in hydrofiele
basis
Slecht wateroplosbaar ++ + ?
farmacon in lipofiele
basis
- Penetratiebevorderende stoffen
Penetratie (J) bevorderen door:
- Diffusiecoëfficiënt in de huid verhogen (D): weerstand van de huid verlagen door
beïnvloeding van de structuur.
, - Verdelingscoëfficiënt verhogen (K): oplosbaarheid in de huid verhogen.
- Concentratie opgelost farmacon in formulering verhogen (Cf): cosolventia toevoegen.
Snelheid van permeatie wordt bepaald door:
- Concentratie opgelost farmacon in de formulering
- Permeatie van het farmacon door de huid
- Verdelingscoëfficiënt huid/formulering
De concentratie farmacon in de huid is afhankelijk van:
- Concentratie opgelost in de formulering (Cf)
- Lipofiliteit van het farmacon (D)
Aantekeningen hoorcollege
Cetomacrogolcrème - PEG keten
- Minder stabiel, maar ziet er mooier uit
- Vieze geur
- Onverenigbaar met fenolen (vb. resorcinol, hydrochinon,
salicylzuur)
Onverenigbaarheden farmaca:
- Zuur met base (vb. lidocaïne met salicylzuur)
- Lading (vb. Na+ met carbomeer)
- Verandering van oplosmiddel (slecht wateroplosbaar farmacon)
- Hydrolyse (vb. hydrocortison in basisch milieu)
- Oxidatie (vb. tretinoïne)
- Niet stabiel zijn bij een bepaalde pH.
Artikel penetratiebevorderaars
Water
Water kan gebruikt worden om transdermale of topicale afgifte van farmaca te verbeteren. Door de
huid in te weken in water, het membraan bloot te stellen aan hoge luchtvochtigheid of meer
gebruikelijk onder klinische condities het afsluiten van het weefsel waardoor transepidermaal verlies
van water tegen te gaan, kan het stratum corneum qua hydratatie een evenwichtstoestand bereiken
met onderliggende epidermale huidcellen.
Verhoogde hydratatie verhoogt de transdermale afgifte van zowel hydrofiele als lipofiele
penetrerende stoffen. Het is onduidelijk hoe hydratatie transcellulaire afgifte bevordert.
Sulphoxides en overeenkomstige moleculen
Werkingsmechanisme is complex. De eiwitten zullen gedenatureerd worden waardoor de
intracellulaire keratine conformatie verandert.
Dimethylsulfoxide (DMSO) is een penetratiebevorderaar. Het is een krachtig aprotisch oplosmiddel
(zijn oplosmiddelen die het oplossend vermogen voor ionen met de protische oplosmiddelen delen,
maar ze bezitten geen zure waterstofatomen), welke waterstofbindingen met zichzelf aan gaat i.p.v.
met water. Effect van DMSO is concentratie afhankelijk en is optimaal wanneer co-solventia >60%
DMSO bevatten.
, Nadeel: relatief hoge concentratie DMSO kan erytheem en bultjes op het stratum corneum
veroorzaken en eiwitten denatureren.
DMAC (dimethylacetamide) en DMF (dimethylformamide) zijn even krachtige aprotische
oplosmiddelen als DMSO.
Azone
Azone verhoogt waarschijnlijk de penetratie door interacties met het lipide domein van het stratum
corneum.
Pyrrolidonen
NMP en 2p.
Vetzuren
Oliezuur.
Alcoholen, vetalcoholen en glycolen
Ethanol zal waarschijnlijk penetratie bevorderend werken via verschillende mechanismen:
1. Als cosolvens kan het de oplosbaarheid van het farmacon in het vehicle verhogen.
2. Permeatie van ethanol in het stratum corneum kan de oplosbaarheid eigenschappen van het
weefsel veranderen met een consequente verbetering van partitie van het farmacon naar
het membraan.
3. Snelle permeatie van ethanol of snel verlies via verdamping van de donorfase, zorgt ervoor
dat de thermodynamische activiteit van het farmacon in de formulering verandert ->
thermodynamisch gunstiger om te diffunderen naar het stratum corneum, omdat de
oplosbaarheid in de basis vermindert.
4. Ethanol zou ook door snelle permeatie het farmacon mee kunnen ‘dragen’, waardoor deze
ook sneller opgenomen wordt.
Surfactanten
Ureum
Ureum is een hydraterende stof, die gebruikt wordt in dermale formuleringen voor psoriasis etc.
Toegepast in een w/o vehicle produceert ureum alleen of in combinatie met ammonium lactaat
significante hydratatie van het stratum corneum en verbeterde functioneren als barrière. Ureum
heeft keratolytische eigenschappen welke vaak gebruikt wordt in combinatie met salicylzuur voor
keratolyse.
Propyleenglycol
OB 6: Dermatica
